Исследование защиты от частиц HDL (HDL PROTECT)

Дислипидемия при диабете II типа характеризуется аномалиями метаболизма и биологической активности как атерогенных липопротеинов, содержащих апоВ100 (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПНП), так и антиатерогенных ЛПВП, содержащих апоА1 и/или апоАII. Такие метаболические и функциональные аномалии тесно связаны с повышенным окислительным стрессом, эндотелиальной дисфункцией и преждевременным макрососудистым атеросклеротическим заболеванием. Отношение атерогенного холестерина (ЛПОНП, ЛПНП, холестерин ЛПНП) к холестерину ЛПВП (ХС-ЛПВП) у нормолипидемических субъектов обычно составляет менее 3; напротив, соотношение 4 или более типично для дислипидемии диабета II типа и свидетельствует о нарушении равновесия проатерогенных и антиатерогенных уровней липопротеинов плазмы, часто из-за низкой концентрации HDL-C (<40 мг/дл). Такие состояния способствуют усиленному отложению холестерина в артериальной стенке и прогрессированию атеросклеротического заболевания.

Аторвастатин является мощным синтетическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, который заметно снижает уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) в плазме; кроме того, аторвастатин снижает уровень триглицеридов (ТГ) и липопротеинов, богатых ТГ, в плазме, но в равной степени повышает уровень ХС-ЛПВП и апоА1, основного аполипопротеина ЛПВП. Вызванное аторвастатином снижение ТГ в плазме тесно связано со снижением уровня ЛПОНП, ускоренным оборотом ЛПОНП и нормализацией внутрисосудистого ремоделирования апоВ-содержащих липопротеинов. Важно отметить, что аторвастатин снижает активность белка-переносчика эфира холестерина (CETP) и печеночной липазы (HL), тем самым приводя к нормализации ремоделирования популяций как ЛПНП, так и ЛПВП. Кроме того, недавние исследования показали, что при атерогенной гиперлипидемии типа IIB аторвастатин вызывает дозозависимое и прогрессивное увеличение способности как плазмы, так и ЛПВП опосредовать отток клеточного холестерина через путь рецептора SRB1.

Плазменные HDL очень гетерогенны. При выделении на основе плотности с помощью ультрацентрифугирования ЛПВП человека разделяют на две основные подфракции: большие, легкие ЛПВП2 и малые, плотные ЛПВП3. Ремоделирование ЛПВП с помощью CETP, HL и LCAT может изменять абсолютные и относительные концентрации HDL2 и HDL3 в плазме. Однако остается противоречивым вопрос о том, являются ли уровни HDL2 или HDL3 в плазме предикторами сердечно-сосудистого риска. ЛПВП оказывает спектр антиатеросклеротического действия; Центральными среди них являются обратный транспорт холестерина, способность ЛПВП защищать ЛПНП от окислительного стресса, противовоспалительное действие ЛПВП на клетки артериальной стенки, а также антитромботическая активность. Недавно мы обнаружили, что небольшие плотные частицы ЛПВП3 оказывают мощную защиту атерогенных подвидов ЛПНП от окислительного стресса у лиц с нормолипидемией и что ЛПВП-ассоциированная параоксоназа (PON) 1, фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза (PAF-AH) и лецитин:холестеролацилтрансфераза Активность LCAT может способствовать таким антиоксидантным свойствам. Однако частицы ЛВП дисфункциональны при диабетической дислипидемии; например, диабетические ЛПВП обладают недостаточной антиоксидантной активностью, и, кроме того, их способность к оттоку холестерина нарушена. Такая дисфункция может приводить к нарушению антиатерогенного действия ЛПВП при диабетической дислипидемии.

Рабочая гипотеза:

Исследователи предполагают, что аторвастатин может повышать уровень субфракций ЛПВП в плазме крови с мощной антиоксидантной активностью в результате усиленного ремоделирования поверхности и сердцевины липопротеинов, богатых ТГ (таких как ЛПОНП-1 и ЛПОНП-2), снижения активности CETP и стимуляции производство апоАИ. Действительно, Asztalos et al. показали, что аторвастатин вызывал значительное увеличение субфракций ЛПВП α1, α2, пре-α1 и пре-β1 у пациентов с дислипидемией со средним уровнем холестерина ЛПНП 198 мг/дл; средний ТГ, 167 мг/дл.