HDL 粒子防御研究 (HDL PROTECT)

ＩＩ型糖尿病の脂質異常症は、ａｐｏＢ１００を含むアテローム生成性リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬ）と、ａｐｏＡＩおよび／またはａｐｏＡＩＩを含む抗アテローム生成性ＨＤＬの両方の代謝および生物活性の異常を特徴とする。 このような代謝異常および機能異常は、酸化ストレスの上昇、内皮機能不全、および早発大血管性アテローム性動脈硬化症と密接に関連しています。 正常脂質血症の被験者における HDL コレステロール (HDL-C) に対するアテローム生成コレステロール (VLDL、IDL、LDL コレステロール) の比率は、通常 3 未満です。対照的に、比率が 4 以上の場合は、II 型糖尿病の脂質異常症の典型であり、アテローム生成促進性血漿リポタンパク質レベルとアテローム生成抑制性血漿リポタンパク質レベルの不均衡を示し、多くの場合、HDL-C 濃度が低い（<40 mg/dl）ことが原因です。 このような状態は、動脈壁へのコレステロールの沈着の促進とアテローム性動脈硬化症の進行に有利に働きます。

アトルバスタチンは、血漿 LDL コレステロール (LDL-C) レベルを著しく低下させる強力な合成 HMG-CoA レダクターゼ阻害剤です。さらに、アトルバスタチンは血漿中トリグリセリド (TG) および TG に富むリポタンパク質のレベルを低下させますが、HDL-C および主要な HDL アポリポタンパク質である apoAI のレベルも同様に上昇させます。 アトルバスタチンによる血漿 TG の減少は、VLDL レベルの低下、VLDL 代謝回転の促進、および apoB 含有リポタンパク質の正常化された血管内リモデリングと密接に関連しています。 重要なことに、アトルバスタチンは血漿コレステリルエステル転送タンパク質 (CETP) と肝リパーゼ (HL) の活性を低下させ、それによって LDL および HDL 粒子集団の両方の正常化されたリモデリングをもたらします。 さらに、最近の研究では、アテローム性動脈硬化性 IIB 型高脂血症において、アトルバスタチンが、SRB1 受容体経路を介した細胞コレステロール流出を媒介する血漿と HDL の両方の能力の用量依存的かつ漸進的な増加を誘導することが明らかになりました。

血漿 HDL は非常に不均一です。 超遠心分離によって密度に基づいて分離すると、ヒト HDL は 2 つの主要なサブフラクション、大きくて軽い HDL2 と小さくて密度の高い HDL3 に分離されます。 CETP、HL、および LCAT による HDL リモデリングは、血漿中の HDL2 および HDL3 の絶対濃度および相対濃度を変化させる可能性があります。 しかし、HDL2 または HDL3 の血漿レベルが心血管リスクの予測因子であるかどうかについては、依然として矛盾しています。 HDL はさまざまな抗アテローム性動脈硬化作用を発揮します。その中心となるのは、コレステロールの逆輸送、酸化ストレスから LDL を保護する HDL の能力、動脈壁細胞に対する HDL の抗炎症作用、および抗血栓活性です。 我々は最近、小さくて高密度の HDL3 粒子が、正常脂質血症患者の酸化ストレスに対してアテローム生成 LDL 亜種を強力に保護すること、および HDL 関連パラオキソナーゼ (PON) 1、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ (PAF-AH) およびレシチン:コレステロール アシルトランスフェラーゼ ( LCAT) 活性は、そのような抗酸化特性に寄与する可能性があります。 しかし、HDL 粒子は糖尿病性脂質異常症では機能不全になります。たとえば、糖尿病性 HDL は抗酸化活性が欠如しており、さらにコレステロール排出能力も損なわれています。 このような機能不全は、糖尿病性脂質異常症における HDL の抗アテローム生成作用の障害につながる可能性があります。

作業仮説:

研究者らは、アトルバスタチンが、TGに富むリポタンパク質（VLDL-1やVLDL-2など）の表面およびコアのリモデリングの強化、CETP活性の低下、および肝臓の刺激の結果として、強力な抗酸化活性を持つHDLサブフラクションの血漿レベルを増加させる可能性があると仮説を立てています。 apoAIの生産。 確かに、Asztalos et al.アトルバスタチンは、平均 LDL-C が 198 mg/dl の脂質異常症患者において、α1、α2、プレα1 およびプレβ1 HDL サブフラクションの有意な増加を誘導することを示しました。平均TG、167 mg/dl。