Lo studio sulla protezione delle particelle HDL (HDL PROTECT)

La dislipidemia del diabete di tipo II è caratterizzata da anomalie del metabolismo e delle attività biologiche sia delle lipoproteine ​​aterogeniche contenenti apoB100 (VLDL, IDL e LDL) sia delle HDL antiaterogeniche contenenti apoAI e/o apoAII. Tali anomalie metaboliche e funzionali sono strettamente associate a stress ossidativo elevato, disfunzione endoteliale e malattia aterosclerotica macrovascolare prematura. Il rapporto del colesterolo aterogenico (colesterolo VLDL, IDL, LDL) rispetto al colesterolo HDL (HDL-C) nei soggetti normolipidemici è tipicamente inferiore a 3; al contrario, rapporti di 4 o più sono tipici della dislipidemia del diabete di tipo II e sono indicativi di uno squilibrio nei livelli di lipoproteine ​​plasmatiche proaterogeniche rispetto a quelle antiaterogeniche, spesso dovuto alla bassa concentrazione di HDL-C (<40 mg/dl). Tali condizioni favoriscono una maggiore deposizione di colesterolo nella parete arteriosa e la progressione della malattia aterosclerotica.

L'atorvastatina è un potente inibitore sintetico dell'HMG-CoA reduttasi che abbassa notevolmente i livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C); inoltre, l'atorvastatina abbassa i livelli plasmatici di trigliceridi (TG) e delle lipoproteine ​​ricche di TG, ma aumenta ugualmente i livelli di HDL-C e di apoAI, la principale apolipoproteina HDL. La diminuzione dei TG plasmatici indotta da atorvastatina è intimamente correlata alla diminuzione dei livelli di VLDL, all'accelerazione del turnover delle VLDL e al rimodellamento intravascolare normalizzato delle lipoproteine ​​contenenti apoB. È importante sottolineare che l'atorvastatina riduce le attività della proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo plasmatico (CETP) e della lipasi epatica (HL), portando così al rimodellamento normalizzato delle popolazioni di particelle sia LDL che HDL. Inoltre, studi recenti hanno rivelato che nell'iperlipidemia aterogenica di tipo IIB, l'atorvastatina induce un aumento dose-dipendente e progressivo della capacità sia del plasma che delle HDL di mediare l'efflusso di colesterolo cellulare attraverso la via del recettore SRB1.

L'HDL plasmatico è altamente eterogeneo. Quando viene isolato sulla base della densità mediante ultracentrifugazione, l'HDL umano viene separato in due sottofrazioni principali, l'HDL2 grande e leggero e l'HDL3 piccolo e denso. Il rimodellamento delle HDL da parte di CETP, HL e LCAT può alterare le concentrazioni assolute e relative di HDL2 e HDL3 nel plasma. Rimane comunque contraddittorio se i livelli plasmatici di HDL2 o HDL3 siano predittori di rischio cardiovascolare. L'HDL esercita uno spettro di azioni antiaterosclerotiche; centrali tra loro sono il trasporto inverso del colesterolo, la capacità delle HDL di proteggere le LDL dallo stress ossidativo, le azioni antinfiammatorie delle HDL sulle cellule della parete arteriosa e le attività antitrombotiche. Abbiamo recentemente scoperto che le particelle HDL3 piccole e dense esercitano una potente protezione della sottospecie aterogenica di LDL contro lo stress ossidativo in soggetti normolipidemici e che la paraoxonasi (PON) 1 associata all'HDL, il fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi (PAF-AH) e la lecitina:colesterolo aciltransferasi ( Le attività LCAT) possono contribuire a tali proprietà antiossidanti. Le particelle HDL sono tuttavia disfunzionali nelle dislipidemie diabetiche; ad esempio, le HDL diabetiche sono carenti di attività antiossidante e, inoltre, la loro capacità di efflusso di colesterolo è compromessa. Tale disfunzione può portare alla compromissione delle azioni antiaterogeniche delle HDL nella dislipidemia diabetica.

Ipotesi di lavoro:

I ricercatori ipotizzano che l'atorvastatina possa aumentare i livelli plasmatici delle sottofrazioni HDL con una potente attività antiossidante come risultato di un potenziato rimodellamento della superficie e del nucleo delle lipoproteine ​​ricche di TG (come VLDL-1 e VLDL-2), ridotta attività CETP e stimolazione di produzione di apoAI. Infatti, Asztalos et al. hanno mostrato che l'atorvastatina ha indotto un aumento significativo delle sottofrazioni α1, α2, pre-α1 e pre-β1 HDL in soggetti dislipidemici con LDL-C medio, 198 mg/dl; media TG, 167 mg/dl.