Die HDL-Partikelschutzstudie (HDL PROTECT)

Die Dyslipidämie von Typ-II-Diabetes ist durch Anomalien des Stoffwechsels und der biologischen Aktivitäten sowohl der atherogenen Lipoproteine, die ApoB100 enthalten (VLDL, IDL und LDL), als auch des antiatherogenen HDL, das ApoAI und/oder ApoAII enthält, gekennzeichnet. Solche Stoffwechsel- und Funktionsanomalien stehen in engem Zusammenhang mit erhöhtem oxidativem Stress, endothelialer Dysfunktion und vorzeitiger makrovaskulärer atherosklerotischer Erkrankung. Das Verhältnis von atherogenem Cholesterin (VLDL, IDL, LDL-Cholesterin) im Verhältnis zu HDL-Cholesterin (HDL-C) beträgt bei Personen mit Normolipidämie typischerweise weniger als 3; Im Gegensatz dazu sind Verhältnisse von 4 oder mehr typisch für die Dyslipidämie von Typ-II-Diabetes und weisen auf ein Ungleichgewicht zwischen proatherogenen und antiatherogenen Plasma-Lipoproteinspiegeln hin, häufig aufgrund einer niedrigen HDL-C-Konzentration (<40 mg/dl). Solche Erkrankungen begünstigen eine verstärkte Ablagerung von Cholesterin in der Arterienwand und das Fortschreiten einer atherosklerotischen Erkrankung.

Atorvastatin ist ein wirksamer synthetischer HMG-CoA-Reduktasehemmer, der den Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin (LDL-C) deutlich senkt; Darüber hinaus senkt Atorvastatin die Plasmaspiegel von Triglyceriden (TG) und TG-reichen Lipoproteinen, erhöht aber gleichermaßen die Spiegel von HDL-C und ApoAI, dem wichtigsten HDL-Apolipoprotein. Die durch Atorvastatin induzierte Abnahme der Plasma-TG steht in engem Zusammenhang mit verringerten VLDL-Spiegeln, einem beschleunigten VLDL-Umsatz und einer normalisierten intravaskulären Umgestaltung von ApoB-haltigen Lipoproteinen. Wichtig ist, dass Atorvastatin die Aktivitäten des Plasma-Cholesterinester-Transferproteins (CETP) und der Leberlipase (HL) reduziert und so zu einer normalisierten Umgestaltung der LDL- und HDL-Partikelpopulationen führt. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass Atorvastatin bei atherogener Hyperlipidämie vom Typ IIB einen dosisabhängigen und progressiven Anstieg der Fähigkeit von Plasma und HDL induziert, den zellulären Cholesterinausfluss über den SRB1-Rezeptorweg zu vermitteln.

Plasma-HDL ist sehr heterogen. Bei der Isolierung anhand der Dichte durch Ultrazentrifugation wird menschliches HDL in zwei Hauptunterfraktionen getrennt: großes, leichtes HDL2 und kleines, dichtes HDL3. Die HDL-Remodellierung durch CETP, HL und LCAT kann die absoluten und relativen Konzentrationen von HDL2 und HDL3 im Plasma verändern. Es bleibt jedoch widersprüchlich, ob die Plasmaspiegel von HDL2 oder HDL3 Prädiktoren für das kardiovaskuläre Risiko sind. HDL übt ein Spektrum antiatherosklerotischer Wirkungen aus; Im Mittelpunkt stehen dabei der umgekehrte Cholesterintransport, die Fähigkeit von HDL, LDL vor oxidativem Stress zu schützen, die entzündungshemmenden Wirkungen von HDL auf Arterienwandzellen sowie antithrombotische Aktivitäten. Wir haben kürzlich herausgefunden, dass kleine, dichte HDL3-Partikel einen wirksamen Schutz der atherogenen LDL-Unterart vor oxidativem Stress bei normolipidämischen Personen ausüben und dass HDL-assoziierte Paraoxonase (PON) 1, Thrombozyten-aktivierender Faktor Acetylhydrolase (PAF-AH) und Lecithin:Cholesterin-Acyltransferase ( LCAT-Aktivitäten können zu solchen antioxidativen Eigenschaften beitragen. HDL-Partikel sind jedoch bei diabetischen Dyslipidämien dysfunktional; Zum Beispiel fehlt HDL bei Diabetikern die antioxidative Aktivität, und außerdem ist ihre Cholesterinausflusskapazität beeinträchtigt. Eine solche Funktionsstörung kann bei diabetischer Dyslipidämie zu einer Beeinträchtigung der antiatherogenen Wirkung von HDL führen.

Arbeitshypothese:

Die Forscher gehen davon aus, dass Atorvastatin die Plasmaspiegel von HDL-Subfraktionen mit starker antioxidativer Aktivität aufgrund einer verbesserten Oberflächen- und Kernremodellierung von TG-reichen Lipoproteinen (wie VLDL-1 und VLDL-2), einer verringerten CETP-Aktivität und einer Stimulation erhöhen kann ApoAI-Produktion. Tatsächlich haben Asztalos et al. zeigten, dass Atorvastatin einen signifikanten Anstieg der α1-, α2-, Prä-α1- und Prä-β1-HDL-Subfraktionen bei dyslipidämischen Probanden mit einem mittleren LDL-C von 198 mg/dl induzierte; mittlere TG, 167 mg/dl.