Badanie ochrony cząstek HDL (HDL PROTECT)

Dyslipidemia w cukrzycy typu II charakteryzuje się zaburzeniami metabolizmu i aktywności biologicznej zarówno aterogennych lipoprotein zawierających apoB100 (VLDL, IDL i LDL), jak i przeciwmiażdżycowego HDL zawierającego apoAI i/lub apoAII. Takie metaboliczne i funkcjonalne anomalie są ściśle związane z podwyższonym stresem oksydacyjnym, dysfunkcją śródbłonka i przedwczesną chorobą miażdżycową dużych naczyń. Stosunek aterogennego cholesterolu (cholesterolu VLDL, IDL, LDL) w stosunku do cholesterolu HDL (HDL-C) u osobników z normolipidemią jest zazwyczaj mniejszy niż 3; natomiast współczynniki 4 lub więcej są typowe dla dyslipidemii w cukrzycy typu II i wskazują na brak równowagi w proaterogennych i przeciwmiażdżycowych poziomach lipoprotein w osoczu, często z powodu niskiego stężenia HDL-C (<40 mg/dl). Takie warunki sprzyjają zwiększonemu odkładaniu się cholesterolu w ścianie tętnicy i progresji choroby miażdżycowej.

Atorwastatyna jest silnym syntetycznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który znacząco obniża stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu; ponadto atorwastatyna obniża stężenie trójglicerydów (TG) i lipoprotein bogatych w TG w osoczu, ale w równym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i apoAI, głównej apolipoproteiny HDL. Wywołane przez atorwastatynę zmniejszenie TG w osoczu jest ściśle związane ze zmniejszonymi poziomami VLDL, przyspieszonym obrotem VLDL i znormalizowaną wewnątrznaczyniową przebudową lipoprotein zawierających apoB. Co ważne, atorwastatyna zmniejsza aktywność białka przenoszącego estry cholesterolu w osoczu (CETP) i lipazy wątrobowej (HL), prowadząc w ten sposób do normalizacji przebudowy populacji cząstek LDL i HDL. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że w aterogennej hiperlipidemii typu IIB atorwastatyna indukuje zależny od dawki i postępujący wzrost zdolności zarówno osocza, jak i HDL do pośredniczenia w wypływie cholesterolu komórkowego poprzez szlak receptora SRB1.

Osocze HDL jest wysoce niejednorodne. Po wyizolowaniu na podstawie gęstości przez ultrawirowanie, ludzki HDL jest rozdzielany na dwie główne podfrakcje, duży, lekki HDL2 i mały, gęsty HDL3. Przebudowa HDL przez CETP, HL i LCAT może zmieniać bezwzględne i względne stężenia HDL2 i HDL3 w osoczu. Pozostaje jednak sprzeczne, czy poziomy HDL2 lub HDL3 w osoczu są predyktorami ryzyka sercowo-naczyniowego. HDL wykazuje spektrum działań przeciwmiażdżycowych; wśród nich najważniejsze są odwrotny transport cholesterolu, zdolność HDL do ochrony LDL przed stresem oksydacyjnym, działanie przeciwzapalne HDL na komórki ściany tętnic, a także działanie przeciwzakrzepowe. Niedawno odkryliśmy, że małe, gęste cząsteczki HDL3 wywierają silną ochronę aterogennych podgatunków LDL przed stresem oksydacyjnym u pacjentów z normolipidemią i że paraoksonaza związana z HDL (PON) 1, acetylohydrolaza aktywująca płytki krwi (PAF-AH) i lecytyna: acylotransferaza cholesterolu ( LCAT) mogą przyczyniać się do takich właściwości przeciwutleniających. Cząsteczki HDL są jednak dysfunkcjonalne w dyslipidemiach cukrzycowych; na przykład cukrzycowe HDL mają niedobór aktywności przeciwutleniającej, a ponadto ich zdolność do usuwania cholesterolu jest osłabiona. Taka dysfunkcja może prowadzić do osłabienia przeciwmiażdżycowego działania HDL w dyslipidemii cukrzycowej.

Hipoteza robocza:

Badacze postawili hipotezę, że atorwastatyna może zwiększać poziomy podfrakcji HDL w osoczu z silną aktywnością przeciwutleniającą w wyniku zwiększonej przebudowy powierzchni i rdzenia lipoprotein bogatych w TG (takich jak VLDL-1 i VLDL-2), zmniejszonej aktywności CETP i stymulacji produkcja apoAI. Rzeczywiście, Asztalos i in. wykazali, że atorwastatyna indukowała istotny wzrost podfrakcji HDL α1, α2, pre-α1 i pre-β1 u osób z dyslipidemią ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 198 mg/dl; średnia TG 167 mg/dl.