HDL-hiukkassuojatutkimus (HDL PROTECT)

Tyypin II diabeteksen dyslipidemialle on tunnusomaista sekä apoB100:a sisältävien aterogeenisten lipoproteiinien (VLDL, IDL ja LDL) että apoAI:ta ja/tai apoAII:ta sisältävän antiaterogeenisen HDL:n aineenvaihdunnan ja biologisten aktiivisuuksien poikkeavuudet. Tällaiset metaboliset ja toiminnalliset poikkeavuudet liittyvät läheisesti kohonneeseen oksidatiiviseen stressiin, endoteelin toimintahäiriöön ja ennenaikaiseen makrovaskulaariseen ateroskleroottiseen sairauteen. Aterogeenisen kolesterolin (VLDL-, IDL-, LDL-kolesterolin) suhde HDL-kolesteroliin (HDL-C) normolipideemisillä koehenkilöillä on tyypillisesti alle 3; sitä vastoin suhteet 4 tai enemmän ovat tyypillisiä tyypin II diabeteksen dyslipidemialle ja ovat osoitus epätasapainosta proatherogeenisissa versus antiaterogeenisissa plasman lipoproteiinitasoissa, mikä johtuu usein alhaisesta HDL-C-pitoisuudesta (<40 mg/dl). Sellaiset olosuhteet suosivat lisääntynyttä kolesterolin kertymistä valtimon seinämään ja ateroskleroottisen taudin etenemistä.

Atorvastatiini on voimakas synteettinen HMG-CoA-reduktaasin estäjä, joka alentaa merkittävästi plasman LDL-kolesterolin (LDL-C) tasoja; lisäksi atorvastatiini alentaa plasman triglyseridien (TG) ja TG-rikkaiden lipoproteiinien tasoja, mutta samalla nostaa HDL-C:n ja apoAI:n, tärkeimmän HDL-apolipoproteiinin, tasoja. Atorvastatiinin aiheuttama plasman TG:n lasku liittyy läheisesti alentuneisiin VLDL-tasoihin, kiihtyneeseen VLDL-vaihtumiseen ja apoB:tä sisältävien lipoproteiinien normalisoituun intravaskulaariseen uudelleenmuodostukseen. Tärkeää on, että atorvastatiini vähentää plasman kolesteryyliesterin siirtoproteiinin (CETP) ja maksan lipaasin (HL) aktiivisuutta, mikä johtaa sekä LDL- että HDL-partikkelipopulaatioiden normalisoituun uudelleenmuodostukseen. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että aterogeenisessa tyypin IIB hyperlipidemiassa atorvastatiini indusoi annoksesta riippuvan ja progressiivisen lisäyksen sekä plasman että HDL:n kapasiteetissa välittää solujen kolesterolin ulosvirtausta SRB1-reseptorireitin kautta.

Plasman HDL on erittäin heterogeeninen. Kun ihmisen HDL eristetään tiheyden perusteella ultrasentrifugoinnilla, se erotetaan kahdeksi suureksi alafraktioksi, suureksi, kevyeksi HDL2:ksi ja pieneksi, tiheäksi HDL3:ksi. CETP:n, HL:n ja LCAT:n aiheuttama HDL-remodeling voi muuttaa HDL2:n ja HDL3:n absoluuttisia ja suhteellisia pitoisuuksia plasmassa. On kuitenkin edelleen ristiriitaista, ennustavatko plasman HDL2- vai HDL3-tasot kardiovaskulaarista riskiä. HDL:llä on kirjo ateroskleroottisia vaikutuksia; keskeisiä niistä ovat käänteinen kolesterolin kuljetus, HDL:n kyky suojata LDL:ää oksidatiiviselta stressiltä, ​​HDL:n anti-inflammatoriset vaikutukset valtimon seinämän soluihin sekä antitromboottiset vaikutukset. Olemme äskettäin havainneet, että pienet, tiheät HDL3-partikkelit suojaavat tehokkaasti aterogeenisiä LDL-alalajeja oksidatiiviselta stressiltä normolipideemisillä koehenkilöillä ja että HDL:ään liittyvä paraoksonaasi (PON) 1, verihiutaleita aktivoiva tekijä asetyylihydrolaasi (PAF-AH) ja lesitiini:kolesteroliasyyliasyyli LCAT) vaikutukset voivat edistää tällaisia ​​antioksidanttisia ominaisuuksia. HDL-partikkelit ovat kuitenkin toimimattomia diabeettisissa dyslipidemioissa; Esimerkiksi diabeettisilla HDL-soluilla ei ole antioksidanttiaktiivisuutta, ja lisäksi niiden kolesterolin ulosvirtauskyky on heikentynyt. Tällainen toimintahäiriö voi johtaa HDL:n antiaterogeenisten vaikutusten heikkenemiseen diabeettisessa dyslipidemiassa.

Työhypoteesi:

Tutkijat olettavat, että atorvastatiini voi lisätä plasman HDL-alafraktioiden pitoisuuksia, joilla on voimakas antioksidanttiaktiivisuus TG-rikkaiden lipoproteiinien (kuten VLDL-1 ja VLDL-2) tehostuneen pinnan ja ytimen uudelleenmuodostumisen, vähentyneen CETP-aktiivisuuden ja stimuloinnin seurauksena. apoAI tuotanto. Todellakin, Asztalos et ai. osoitti, että atorvastatiini aiheutti merkittävän nousun α1-, α2-, pre-α1- ja pre-β1 HDL-alafraktioissa dyslipideemisillä koehenkilöillä, joiden keskimääräinen LDL-C oli 198 mg/dl; keskimääräinen TG, 167 mg/dl.