L'étude sur la protection des particules HDL (HDL PROTECT)

La dyslipidémie du diabète de type II est caractérisée par des anomalies du métabolisme et des activités biologiques à la fois des lipoprotéines athérogènes contenant l'apoB100 (VLDL, IDL et LDL) et des HDL antiathérogéniques contenant l'apoAI et/ou l'apoAII. Ces anomalies métaboliques et fonctionnelles sont étroitement associées à un stress oxydatif élevé, à un dysfonctionnement endothélial et à une maladie athéroscléreuse macrovasculaire prématurée. Le rapport cholestérol athérogène (cholestérol VLDL, IDL, LDL) par rapport au cholestérol HDL (HDL-C) chez les sujets normolipidémiques est typiquement inférieur à 3 ; en revanche, des rapports de 4 ou plus sont typiques de la dyslipidémie du diabète de type II et indiquent un déséquilibre des taux de lipoprotéines plasmatiques proathérogéniques par rapport aux antiathérogéniques, souvent dû à une faible concentration de HDL-C (<40 mg/dl). De telles conditions favorisent un dépôt accru de cholestérol dans la paroi artérielle et la progression de la maladie athéroscléreuse.

L'atorvastatine est un puissant inhibiteur synthétique de l'HMG-CoA réductase qui abaisse nettement les taux plasmatiques de cholestérol LDL (LDL-C) ; en outre, l'atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de triglycérides (TG) et de lipoprotéines riches en TG, mais augmente également les taux de HDL-C et d'apoAI, la principale apolipoprotéine HDL. La diminution induite par l'atorvastatine des TG plasmatiques est intimement liée à la diminution des taux de VLDL, à l'accélération du renouvellement des VLDL et au remodelage intravasculaire normalisé des lipoprotéines contenant l'apoB. Fait important, l'atorvastatine réduit les activités de la protéine de transfert des esters de cholestérol plasmatiques (CETP) et de la lipase hépatique (HL), conduisant ainsi au remodelage normalisé des populations de particules LDL et HDL. De plus, des études récentes ont révélé que dans l'hyperlipidémie athérogène de type IIB, l'atorvastatine induit une augmentation dose-dépendante et progressive de la capacité du plasma et des HDL à médier l'efflux de cholestérol cellulaire via la voie des récepteurs SRB1.

Les HDL plasmatiques sont très hétérogènes. Lorsqu'elle est isolée sur la base de la densité par ultracentrifugation, la HDL humaine est séparée en deux sous-fractions principales, la grande HDL2 légère et la petite HDL3 dense. Le remodelage des HDL par CETP, HL et LCAT peut modifier les concentrations absolues et relatives de HDL2 et HDL3 dans le plasma. Il reste cependant contradictoire quant à savoir si les taux plasmatiques de HDL2 ou de HDL3 sont des prédicteurs du risque cardiovasculaire. HDL exerce un spectre d'actions anti-athérosclérotiques; au cœur de celles-ci figurent le transport inverse du cholestérol, la capacité des HDL à protéger les LDL contre le stress oxydatif, les actions anti-inflammatoires des HDL sur les cellules de la paroi artérielle ainsi que les activités antithrombotiques. Nous avons récemment découvert que de petites particules denses de HDL3 exercent une puissante protection des sous-espèces de LDL athérogènes contre le stress oxydatif chez les sujets normolipidémiques et que la paraoxonase (PON) 1 associée aux HDL, l'acétylhydrolase du facteur d'activation des plaquettes (PAF-AH) et la lécithine:cholestérol acyltransférase ( Les activités LCAT) peuvent contribuer à ces propriétés antioxydantes. Les particules HDL sont cependant dysfonctionnelles dans les dyslipidémies diabétiques ; par exemple, les HDL diabétiques sont déficientes en activité antioxydante et, de plus, leur capacité d'évacuation du cholestérol est altérée. Un tel dysfonctionnement peut conduire à une altération des actions antiathérogéniques des HDL dans la dyslipidémie diabétique.

Hypothèse de travail :

Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'atorvastatine peut augmenter les taux plasmatiques de sous-fractions de HDL avec une activité antioxydante puissante en raison d'un remodelage de surface et de noyau amélioré des lipoprotéines riches en TG (telles que VLDL-1 et VLDL-2), d'une activité CETP réduite et de la stimulation de production d'apoAI. En effet, Asztalos et al. ont montré que l'atorvastatine induisait une augmentation significative des sous-fractions HDL α1, α2, pré-α1 et pré-β1 chez les sujets dyslipidémiques avec un LDL-C moyen de 198 mg/dl ; TG moyen, 167 mg/dl.