HDL-partikkelbeskyttelsesstudien (HDL PROTECT)

Dyslipidemien ved type II diabetes er preget av anomalier i metabolismen og de biologiske aktivitetene til både aterogene lipoproteiner som inneholder apoB100 (VLDL, IDL og LDL) og av antiaterogen HDL som inneholder apoAI og/eller apoAII. Slike metabolske og funksjonelle anomalier er nært assosiert med forhøyet oksidativt stress, endotelial dysfunksjon og for tidlig makrovaskulær aterosklerotisk sykdom. Forholdet mellom aterogent kolesterol (VLDL, IDL, LDL-kolesterol) i forhold til HDL-kolesterol (HDL-C) hos normolipidemiske personer er vanligvis mindre enn 3; derimot, forhold på 4 eller mer er typiske for dyslipidemi av type II diabetes og indikerer ulikevekt i proaterogene versus antiaterogene plasmalipoproteinnivåer, ofte på grunn av lav HDL-C-konsentrasjon (<40 mg/dl). Slike tilstander favoriserer økt avsetning av kolesterol i arterieveggen og progresjon av aterosklerotisk sykdom.

Atorvastatin er en potent syntetisk HMG-CoA-reduktasehemmer som markant senker plasmanivåene av LDL-kolesterol (LDL-C); i tillegg senker atorvastatin plasmanivåene av triglyserider (TG) og TG-rike lipoproteiner, men øker like mye nivåene av HDL-C og apoAI, det viktigste HDL-apolipoproteinet. Atorvastatin-indusert reduksjon i plasma-TG er nært relatert til reduserte VLDL-nivåer, akselerert VLDL-omsetning og normalisert intravaskulær remodellering av apoB-holdige lipoproteiner. Viktigere er at atorvastatin reduserer aktivitetene til plasmakolesterylesteroverføringsprotein (CETP) og hepatisk lipase (HL), og fører dermed til normalisert ombygging av både LDL- og HDL-partikkelpopulasjoner. Videre har nyere studier avslørt at ved aterogen type IIB hyperlipidemi induserer atorvastatin en doseavhengig og progressiv økning i kapasiteten til både plasma og HDL til å mediere cellulær kolesterolutstrømning via SRB1-reseptorveien.

Plasma HDL er svært heterogent. Når det isoleres på grunnlag av tetthet ved ultrasentrifugering, skilles humant HDL i to hovedunderfraksjoner, stor, lett HDL2 og liten, tett HDL3. HDL-remodellering med CETP, HL og LCAT kan endre absolutte og relative konsentrasjoner av HDL2 og HDL3 i plasma. Det er imidlertid fortsatt motstridende om plasmanivåer av HDL2 eller HDL3 er prediktorer for kardiovaskulær risiko. HDL utøver et spekter av antiaterosklerotiske virkninger; sentrale blant dem er omvendt kolesteroltransport, HDL-kapasiteten til å beskytte LDL mot oksidativt stress, de antiinflammatoriske virkningene av HDL på arterielle veggceller samt antitrombotiske aktiviteter. Vi har nylig funnet at små, tette HDL3-partikler utøver kraftig beskyttelse av aterogene LDL-underarter mot oksidativt stress hos normolipidemiske individer og at HDL-assosiert paraoksonase (PON) 1, blodplateaktiverende faktor acetylhydrolase (PAF-AH) og lecitin:kolesterolacyltransferase ( LCAT) aktiviteter kan bidra til slike antioksidative egenskaper. HDL-partikler er imidlertid dysfunksjonelle ved diabetiske dyslipidemier; for eksempel har diabetisk HDL mangel på antioksidantaktivitet, og i tillegg er deres kolesterolutstrømningskapasitet svekket. Slik dysfunksjon kan føre til svekkelse av de antiaterogene virkningene til HDL ved diabetisk dyslipidemi.

Arbeidshypotese:

Etterforskerne antar at atorvastatin kan øke plasmanivåene av HDL-subfraksjoner med potent antioksidantaktivitet som et resultat av forbedret overflate- og kjerneremodellering av TG-rike lipoproteiner (som VLDL-1 og VLDL-2), redusert CETP-aktivitet og stimulering av apoAI produksjon. Faktisk, Asztalos et al. viste at atorvastatin induserte signifikant økning i α1, α2, pre-α1 og pre-β1 HDL subfraksjoner hos dyslipidemiske personer med gjennomsnittlig LDL-C, 198 mg/dl; gjennomsnittlig TG, 167 mg/dl.