A HDL részecskevédelmi tanulmány (HDL PROTECT)

A II-es típusú cukorbetegség diszlipidémiáját mind az apoB100-at tartalmazó aterogén lipoproteinek (VLDL, IDL és LDL), mind az apoAI-t és/vagy apoAII-t tartalmazó antiatherogén HDL-ek metabolizmusának és biológiai aktivitásának anomáliái jellemzik. Az ilyen metabolikus és funkcionális anomáliák szorosan összefüggenek a fokozott oxidatív stresszel, az endothel diszfunkcióval és a korai makrovaszkuláris atheroscleroticus betegséggel. Az aterogén koleszterin (VLDL, IDL, LDL-koleszterin) és a HDL-koleszterin (HDL-C) aránya normolipidemiás alanyokban jellemzően 3-nál kisebb; ezzel szemben a 4-es vagy annál nagyobb arányok jellemzőek a II-es típusú diabétesz diszlipidémiájára, és a proatherogén versus antiatherogén plazma lipoproteinszintek egyensúlyának felbomlását jelzik, gyakran az alacsony HDL-C koncentráció miatt (<40 mg/dl). Az ilyen állapotok kedveznek a koleszterin fokozott lerakódásának az artériák falában és az atheroscleroticus betegség progressziójának.

Az atorvasztatin egy erős szintetikus HMG-CoA reduktáz inhibitor, amely jelentősen csökkenti az LDL-koleszterin (LDL-C) plazmaszintjét; emellett az atorvasztatin csökkenti a trigliceridek (TG) és a TG-ben gazdag lipoproteinek plazmaszintjét, de ugyanígy emeli a HDL-C és az apoAI, a fő HDL-apolipoprotein szintjét is. Az atorvasztatin által kiváltott plazma TG csökkenése szorosan összefügg a csökkent VLDL-szinttel, a felgyorsult VLDL-forgalommal és az apoB-tartalmú lipoproteinek normalizált intravaszkuláris remodellációjával. Fontos, hogy az atorvasztatin csökkenti a plazma koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) és a máj lipáz (HL) aktivitását, ezáltal mind az LDL, mind a HDL részecskepopuláció normalizált átalakulásához vezet. Ezenkívül a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy IIB típusú atherogén hiperlipidémia esetén az atorvasztatin dózisfüggő és progresszív növekedést vált ki mind a plazmában, mind a HDL-ben a celluláris koleszterin kiáramlás közvetítésében az SRB1 receptor útvonalon keresztül.

A plazma HDL nagyon heterogén. Ha ultracentrifugálással a sűrűség alapján izolálják, a humán HDL-t két fő alfrakcióra osztják: nagy, könnyű HDL2-re és kicsi, sűrű HDL3-ra. A CETP, HL és LCAT általi HDL-átalakítás megváltoztathatja a HDL2 és HDL3 abszolút és relatív koncentrációját a plazmában. Továbbra is ellentmondásos azonban, hogy a HDL2 vagy a HDL3 plazmaszintje előrejelzi-e a kardiovaszkuláris kockázatot. A HDL ateroszklerotikus hatások spektrumát fejti ki; ezek között központi szerepet töltenek be a fordított koleszterintranszport, a HDL azon képessége, hogy megvédje az LDL-t az oxidatív stresszel szemben, a HDL gyulladáscsökkentő hatása az artériák falának sejtjein, valamint az antitrombotikus aktivitás. Nemrég azt találtuk, hogy a kisméretű, sűrű HDL3-részecskék hatékony védelmet nyújtanak az aterogén LDL-alfajoknak az oxidatív stresszel szemben normolipidémiás alanyokban, valamint hogy a HDL-hez társuló paraoxonáz (PON) 1, vérlemezke-aktiváló faktor acetilhidroláz (PAF-AH) és lecitin:transzferáz (acil) Az LCAT) aktivitások hozzájárulhatnak az ilyen antioxidáns tulajdonságokhoz. A HDL-részecskék azonban diszfunkcionálisak diabéteszes diszlipidémiák esetén; például a diabetikus HDL-nek nincs antioxidáns aktivitása, ráadásul a koleszterin-kiáramlási kapacitásuk is károsodott. Az ilyen diszfunkció a HDL antiatherogén hatásának károsodásához vezethet diabéteszes dyslipidaemiában.

Munkahipotézis:

A kutatók azt feltételezik, hogy az atorvasztatin növelheti a HDL-szubfrakciók plazmaszintjét erős antioxidáns hatással a TG-ben gazdag lipoproteinek (mint például a VLDL-1 és VLDL-2) fokozott felületi és mag-átalakítása, a csökkent CETP-aktivitás és a apoAI gyártás. Valóban, Asztalos et al. kimutatta, hogy az atorvasztatin szignifikáns növekedést indukált az α1, α2, pre-α1 és pre-β1 HDL szubfrakciókban diszlipidémiás alanyokban, akiknek átlagos LDL-C szintje 198 mg/dl; átlagos TG, 167 mg/dl.