阿柏西普联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床试验 (AMALTHEA)
2017年10月23日 更新者：Hellenic Cooperative Oncology Group
转移性结直肠癌患者 FOLFIRI 加阿柏西普一线治疗后阿柏西普维持治疗的单臂 II 期研究
AMALTHEA（在转移性结直肠癌患者中使用 FOLFIRI+阿柏西普一线治疗后阿柏西普维持治疗）试验是一项由研究者发起的、单组、开放标签的 II 期研究。
经组织学证实的转移性结直肠癌患者将接受 FOLFIRI 和阿柏西普联合治疗 6 个月。
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (KRAS) 野生型 (wt) 和突变型 (mut) 患者都将被纳入。
在化疗和阿柏西普联合治疗 6 个月后没有进行性疾病 (PD) 的情况下，患者将接受仅阿柏西普的维持治疗，直到 PD 或不可接受的毒性、研究者的决定或患者拒绝进一步治疗或死亡，以哪个为准先来。
研究概览
详细说明
统计假设和样本量计算：
据估计，1 年的无进展生存 (PFS) 率将从 33%（对应于 7.5 个月的中位 PFS [无效假设]）提高到 47%（对应于 11 个月的中位 PFS [备择假设] ]) 联合一线亚叶酸/5-氟尿嘧啶/伊立替康 (FOLFIRI) 加阿柏西普治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。 使用单阶段弗莱明设计，为了在 I 类错误为 5% 且功效为 80% 的单侧检验中拒绝零假设，将需要 73 名患者进入研究。
分析人群：
- 意向治疗 (ITT) 人群：所有已给予知情同意且已正确注册研究的患者
- 可评估肿瘤反应的人群：所有接受治疗的患者，没有重大方案偏差，在治疗期间至少进行过一次肿瘤评估（早期疾病进展或死亡除外）并且可评估反应
- 安全人群：服用至少一剂研究药物的 ITT 人群的子集
初步分析：
主要疗效参数将是 1 年时的 PFS 率，并将在 ITT 人群中计算。
次要终点分析：
将在频率表中描述对治疗的反应以及相应的百分比和 95% 精确置信区间。
Kaplan-Meier 方法将用于估计中位 PFS 和总生存 (OS) 值以及 95% 置信区间。 所有这些分析都将在 ITT 人群中进行。 客观缓解率 (ORR) 的分析将另外呈现在肿瘤缓解的可评估人群中。
FOLFIRI-aflibercept 治疗部分和维持治疗的安全人群的不良事件 (AE) 将根据等级以及相应的百分比 (N, %) 显示在频率表中。
探索性终点：
还将进行单变量和多变量 Cox 回归分析，以探索基本临床病理学特征和评估的生物标志物中的预后因素，以及 PFS 和 OS。 将通过 Kaplan-Meier 方法估计所检查标记物表达的事件时间分布，并使用对数秩检验进行比较。
将从原发灶或转移灶收集福尔马林固定的包埋肿瘤组织块，用于关键血管生成效应因子和调节因子的免疫组化和信使核糖核酸 (mRNA) 研究，例如：血管内皮生长因子 A (VEGFA)、血管内皮生长因子A-121 (VEGFA-121)、血管内皮生长因子 A121b (VEGFA121b)、短和长 VEGFA 亚型、金属蛋白酶抑制剂 3 (TIMP3)、血管内皮生长因子 B (VEGF-B)、胎盘生长因子 (PlGF)、血管内皮生长因子-C (AVEGF-C)、脑信号素、缺氧诱导因子 1 (HIF1)、血管内皮生长因子受体 1 (VEGFR1)、血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)、神经毡蛋白 1 (NRP1)、神经毡蛋白 2 (NRP2)、血小板反应蛋白 1 (TSP1)、血小板反应蛋白 2 (TSP2)、血管生成素-1 (Ang1)、血管生成素-2 (Ang2)、Tie2、白介素 8 (IL8)、CXC 趋化因子受体 1 (CXCR1)、CXC 趋化因子受体 2 (CXCR2)
药代动力学 (PK)/药效学分析 (PD)评估整个周期的游离/结合阿柏西普比率以及与临床终点（安全性和有效性）的潜在相关性。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
73
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Athens、希腊、11528
- Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
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Athens、希腊、14564
- 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
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Athens、希腊、14564
- 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
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Athens、希腊、15123
- 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
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Athens、希腊、18547
- 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
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Athens、希腊、18547
- 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
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Athens、希腊、11522
- 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
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Athens、希腊、11525
- 251 Airforce Hospital
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Athens、希腊、11527
- 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
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Athens、希腊、11527
- Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
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Athens、希腊、12462
- Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
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Heraklio、希腊、71110
- Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
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Ioannina、希腊、45500
- Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
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Larissa、希腊、41334
- Oncology Dept, University Hospital of Larissa
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Patras、希腊
- Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
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Thermi、希腊、57001
- Thermi Clinic S.A.
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Thessaloniki、希腊、56429
- Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
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Mournies
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Chania、Mournies、希腊、73300
- Agios Georgios Chania General Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 经组织学证实的结肠和/或直肠腺癌
- 经临床/放射学证实的转移性疾病
- 签署书面知情同意书
- 没有针对转移性疾病的既往治疗
- 有正式记录的不能手术的转移性疾病，即不适合完全根治性手术切除
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或 MRI（磁共振成像）评估至少一个可测量或可评估的病变
- 年龄≥18岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2
足够的血液学状态：
- 中性粒细胞 (ANC) ≥1.5x109/L
- 血小板≥100x109/L
- 血红蛋白≥9g/dL
- 足够的肾功能：根据 Cockroft/Gault 公式，血清肌酐水平 <1.5 mg/dl 和肾小球滤过率>50 ml/min
足够的肝功能：
- 血清胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)
- 碱性磷酸酶
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x ULN
- 蛋白尿 <2+（试纸尿液分析）或≤1g/24 小时
- 定期随访可行
- 注册前进行的基线评估：注册前不超过2周（14天）的临床和血液评估，肿瘤评估（胸部X光、CT扫描或MRI，不可测量病变的评估）不超过3周（ 21天）注册前
- 计划在注册后不到 1 周（7 天）的第一个疗程
- 对于有生育能力的女性患者，在开始研究治疗前 1 周（7 天）内血清妊娠试验呈阴性
- 女性患者必须承诺使用可靠和适当的避孕方法，直到研究治疗结束后至少三个月（如适用）。 有育龄伴侣的男性患者除了让他们的伴侣在试验期间使用另一种避孕方法外，还必须同意使用避孕措施。
排除标准
- 仅存在骨转移
- 不受控制的高钙血症
- 未控制的高血压（定义为收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg，尽管接受了药物治疗），或有高血压危象史，或高血压脑病
- 伴随的计划外抗肿瘤治疗（例如 化疗、分子靶向治疗、免疫治疗）
- 在进入研究前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗
- 其他严重且不受控制的非恶性慢性疾病
- 中枢神经系统 (CNS) 转移的病史或存在，除非得到充分治疗（例如 未受照射的 CNS 转移，标准药物治疗无法控制的癫痫发作）
- 吉尔伯特综合症
- 对硫酸阿托品或洛哌丁胺不耐受
- 已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症
- 用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 诱导剂治疗，除非在随机分组前 > 7 天停药
- 纳入前 3 个月内出现以下任何一种情况：3-4 级胃肠道出血（除非是由于切除的肿瘤）、难治性消化性溃疡病、糜烂性食管炎或胃炎、感染性或炎症性肠病或憩室炎
其他伴随的或先前的恶性肿瘤，除了：
- 充分治疗的子宫颈原位癌
- 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 癌症完全缓解 >5 年
- 过去 28 天内任何其他严重且不受控制的非恶性疾病、大手术或外伤
- 孕妇或哺乳期妇女
- 已知对研究药物的任何赋形剂过敏的患者
- 注册前 6 个月内有心肌梗塞和/或中风或其他动脉血栓事件或肺栓塞或不稳定型心绞痛的病史
- 控制不佳的心律失常
- 肠梗阻
- 严重肿瘤出血或出血性疾病史
- 抗凝治疗控制不佳（香豆素或肝素化合物的 INR>3.0）
- 注册前 4 周内接受过姑息性放射治疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：FOLFIRI-阿柏西普
第 1 天 1 小时内给予阿柏西普 4 mg/kg，然后进行 FOLFIRI 方案。
治疗将每 2 周重复一次。
FOLFIRI 方案：伊立替康 180 mg/m² 静脉内 (IV) 输注和亚叶酸 400 mg/m² IV 输注随后：5-氟尿嘧啶 (5-FU) 400 mg/m² IV 推注随后：5-FU 2400 mg/m² 连续静脉滴注超过 46 小时。
FOLFIRI 管理将紧随 aflibercept 之后。
在联合化疗和阿柏西普 6 个月后未出现 PD 的情况下，患者将接受仅阿柏西普的维持治疗，直至出现 PD 或不可接受的毒性、研究者的决定或患者拒绝进一步治疗或死亡，以先发生者为准。
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其他名称：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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1 年无进展生存 (PFS) 率
大体时间：长达 1 年
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长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率 (ORR) 的评估定义为根据实体瘤缓解评估标准 (RECIST) v1.1 评估的所有患者中完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者比例
大体时间：长达 20 个月
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将在频率表中描述对治疗的反应以及相应的百分比和 95% 精确置信区间。
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长达 20 个月
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总生存期 (OS) 的评估
大体时间：从登记到因任何原因评估死亡日期的时间间隔最长为 60 个月
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从登记到因任何原因评估死亡日期的时间间隔最长为 60 个月
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无进展生存期 (PFS) 的评估
大体时间：从注册到记录的进展或由于任何原因评估的死亡的第一天的时间间隔长达 60 个月
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从注册到记录的进展或由于任何原因评估的死亡的第一天的时间间隔长达 60 个月
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根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.0 版对严重和非严重不良事件进行分级的参与者人数
大体时间：长达 40 个月
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FOLFIRI-aflibercept 治疗部分和维持治疗的安全性人群的不良事件将根据等级以及相应的百分比 (N,%) 显示在频率表中
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长达 40 个月
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VEGFA-121、VEGFA121b、VEGF-B、PlGF、VEGF-C、Semaphorins、HIF1、VEGFR1、VEGFR2、Neuropilins 1,2、Thrombospondin、Angiopoietins 1,2 的肿瘤组织 mRNA 水平。响应率、PFS、OS 的预测意义。
大体时间：将在基线收集肿瘤块
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将在基线收集肿瘤块
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血浆中游离阿柏西普和 VEGF 结合阿柏西普的稳态浓度。响应率、PFS、OS 的预测意义。
大体时间：在第 1 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，阿柏西普维持单药治疗第 3 周的第 1 天，治疗结束时，评估长达 20 个月
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在第 1 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，阿柏西普维持单药治疗第 3 周的第 1 天，治疗结束时，评估长达 20 个月
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VEGFA、可溶性 VEGFR1、可溶性 VEGFR2、VEGF-B、PlGF、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、肝细胞生长因子 (HGF) 的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 血浆浓度。响应率、PFS、OS 的预测意义。
大体时间：在第 1 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，阿柏西普维持单药治疗第 3 周的第 1 天，治疗结束时，评估长达 20 个月
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在第 1 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，阿柏西普维持单药治疗第 3 周的第 1 天，治疗结束时，评估长达 20 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 学习椅：George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof、Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年5月26日
初级完成 (实际的)
2017年1月1日
研究完成 (实际的)
2017年9月25日
研究注册日期
首次提交
2014年4月28日
首先提交符合 QC 标准的
2014年5月1日
首次发布 (估计)
2014年5月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年10月24日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月23日
最后验证
2017年10月1日
更多信息
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