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Sperimentazione clinica di chemioterapia combinata con Aflibercept in pazienti con carcinoma colorettale avanzato (AMALTHEA)

23 ottobre 2017 aggiornato da: Hellenic Cooperative Oncology Group

Studio di fase II a braccio singolo sulla terapia di mantenimento con Aflibercept dopo il trattamento di prima linea con FOLFIRI Plus Aflibercept in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico

Lo studio AMALTHEA (Aflibercept MAintenance after first-Line THErapy with FOLFIRI+Aflibercept in metastatic colorectal cancerpatients) è uno studio di fase II avviato dallo sperimentatore, a braccio singolo, in aperto. I pazienti con carcinoma colorettale metastatico istologicamente provato saranno trattati con una combinazione di FOLFIRI e aflibercept per 6 mesi. Saranno arruolati sia pazienti con sarcoma virale di oncogene virale di Kirsten (KRAS) wild type (wt) che mutanti (mut). In assenza di malattia progressiva (MdP) dopo 6 mesi dalla combinazione di chemioterapia e aflibercept, il paziente sarà trattato con una terapia di mantenimento con aflibercept da solo fino a malattia di Parkinson o tossicità inaccettabile, decisione dello sperimentatore o rifiuto del paziente di ulteriori trattamenti o decesso, a seconda di quale viene prima.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Ipotesi statistiche e calcolo della dimensione del campione:

Si stima che il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 1 anno migliorerà dal 33% (corrispondente a una PFS mediana di 7,5 mesi [ipotesi nulla]) al 47% (corrispondente a una PFS mediana di 11 mesi [ipotesi alternativa ]) con la combinazione di acido folinico/5-Fluorouracile/Irinotecan (FOLFIRI) più terapia con aflibercept in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC). Utilizzando il disegno di Fleming a uno stadio, per rifiutare l'ipotesi nulla in un test unilaterale con un errore di tipo I del 5% e una potenza dell'80%, saranno necessari 73 pazienti per entrare nello studio.

Popolazione di analisi:

  • Popolazione intent-to-treat (ITT): tutti i pazienti che avranno dato il proprio consenso informato e che saranno stati correttamente iscritti allo studio
  • Popolazione valutabile per la risposta del tumore: tutti i pazienti trattati, senza deviazione importante dal protocollo, con almeno una valutazione del tumore durante il trattamento (eccetto per la progressione precoce della malattia o il decesso) e valutabili per la risposta
  • Popolazione di sicurezza: il sottogruppo della popolazione ITT che ha assunto almeno una dose del farmaco in studio

Analisi primaria:

Il parametro primario di efficacia sarà il tasso di PFS a 1 anno e sarà calcolato nella popolazione ITT.

Analisi degli endpoint secondari:

La risposta al trattamento sarà descritta in una tabella di frequenza insieme alle percentuali corrispondenti e agli intervalli di confidenza esatti al 95%.

Il metodo Kaplan-Meier sarà utilizzato per stimare i valori mediani di PFS e sopravvivenza globale (OS) e intervalli di confidenza al 95%. Tutte queste analisi saranno eseguite nella popolazione ITT. L'analisi per il tasso di risposta obiettiva (ORR) sarà inoltre presentata nella popolazione valutabile per la risposta del tumore.

Gli eventi avversi (AE) della popolazione di sicurezza per la parte di trattamento con FOLFIRI-aflibercept e la terapia di mantenimento saranno presentati in tabelle di frequenza in base al grado, insieme alle percentuali corrispondenti (N, %).

Endpoint esplorativi:

Verranno inoltre eseguite analisi di regressione di Cox univariata e multivariata per esplorare i fattori prognostici tra le caratteristiche clinicopatologiche di base e i biomarcatori valutati, rispetto a PFS e OS. Le distribuzioni time-to-event per l'espressione dei marcatori esaminati saranno stimate con il metodo Kaplan-Meier e confrontate utilizzando il log-rank test.

I blocchi di tessuto tumorale incorporato fissati in formalina saranno raccolti dai primari o dalle metastasi per lo studio immunoistochimico e dell'acido ribonucleico messaggero (mRNA) di effettori e regolatori angiogenici chiave, come: fattore di crescita dell'endotelio vascolare A (VEGF A), fattore di crescita dell'endotelio vascolare A-121 (VEGFA-121), fattore di crescita endoteliale vascolare A121b (VEGFA121b), isoforme VEGFA corte e lunghe, inibitore metalloproteinasi 3 (TIMP3), fattore di crescita endoteliale vascolare B (VEGF-B), fattore di crescita placentare (PlGF), fattore di crescita vascolare fattore di crescita endoteliale-C (AVEGF-C), semaforine, fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF1), recettore 1 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR1), recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR2), neuropilina 1 (NRP1), neuropilina 2 (NRP2), trombospondina 1 (TSP1), trombospondina 2 (TSP2), angiopoietina-1 (Ang1), angiopoietina-2 (Ang2), Tie2, interleuchina 8 (IL8), recettore per chemochine CXC 1 (CXCR1), recettore per chemochine CXC 2 (CXCR2)

Analisi farmacocinetiche (PK)/Farmacodinamiche (PD) Le valutazioni PK/PD (analiti plasmatici, plasma libero e aflibercept legato a VEGF) saranno eseguite in tutti i pazienti registrati e trattati a intervalli di tempo specificati sia durante l'induzione con FOLFIRI-aflibercept sia durante la terapia di mantenimento con aflibercept, per valutare il rapporto aflibercept libero/legato nel corso dei cicli e la potenziale correlazione con gli endpoint clinici (sicurezza ed efficacia).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

73

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Grecia
      • Athens, Grecia, 11528
        • Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
      • Athens, Grecia, 14564
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 14564
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 15123
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
      • Athens, Grecia, 18547
        • 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grecia, 18547
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grecia, 11522
        • 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 11525
        • 251 Airforce Hospital
      • Athens, Grecia, 11527
        • 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
      • Athens, Grecia, 11527
        • Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
      • Athens, Grecia, 12462
        • Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
      • Heraklio, Grecia, 71110
        • Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
      • Ioannina, Grecia, 45500
        • Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
      • Larissa, Grecia, 41334
        • Oncology Dept, University Hospital of Larissa
      • Patras, Grecia
        • Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
      • Thermi, Grecia, 57001
        • Thermi Clinic S.A.
      • Thessaloniki, Grecia, 56429
        • Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
    • Mournies
      • Chania, Mournies, Grecia, 73300
        • Agios Georgios Chania General Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione

  • Adenocarcinoma istologicamente provato del colon e/o del retto
  • Malattia metastatica confermata clinicamente/radiologicamente
  • Consenso informato scritto firmato
  • Nessuna precedente terapia per la malattia metastatica
  • Malattia metastatica inoperabile debitamente documentata, cioè non adatta a resezione chirurgica curativa completa
  • Almeno una lesione misurabile o valutabile valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o MRI (Magnetic Resonance Imaging) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
  • Età ≥18 anni
  • Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) Performance status (PS) 0-2

  • Stato ematologico adeguato:

    • neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L
    • piastrine ≥100x109/L
    • emoglobina ≥9g/dL
  • Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica <1,5 mg/dl e velocità di filtrazione glomerulare>50 ml/min secondo la formula di Cockroft/Gault

  • Funzionalità epatica adeguata:

    • bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite normale superiore (ULN)
    • fosfatasi alcalina
    • aspartato aminotransferasi (AST)
    • alanina aminotransferasi (ALT) < 5 x ULN
  • Proteinuria <2+ (analisi delle urine con stick) o ≤1g/24 ore
  • Possibile follow-up regolare
  • Valutazioni basali eseguite prima della registrazione: valutazioni cliniche e del sangue non più di 2 settimane (14 giorni) prima della registrazione, valutazione del tumore (radiografia del torace, TAC o risonanza magnetica, valutazione di lesioni non misurabili) non più di 3 settimane ( 21 giorni) prima della registrazione
  • Primo ciclo di trattamento pianificato meno di 1 settimana (7 giorni) dopo la registrazione
  • Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 1 settimana (7 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Le pazienti di sesso femminile devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi affidabili e appropriati fino ad almeno tre mesi dopo la fine del trattamento in studio (se applicabile). I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio.

Criteri di esclusione

  • Esclusiva presenza di sole metastasi ossee
  • Ipercalcemia incontrollata
  • Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg nonostante la terapia medica), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
  • Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia)
  • Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • Altre malattie croniche non maligne gravi e incontrollate
  • Anamnesi o presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non siano adeguatamente trattate (ad es. metastasi del SNC non irradiate, convulsioni non controllate con terapia medica standard)
  • Sindrome di Gilbert
  • Intolleranza all'atropina solfato o alla loperamide
  • Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi
  • Trattamento con induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) a meno che non siano stati interrotti > 7 giorni prima della randomizzazione
  • Qualsiasi delle seguenti condizioni nei 3 mesi precedenti l'inclusione: sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 (a meno che non sia dovuto a tumore resecato), ulcera peptica resistente al trattamento, esofagite erosiva o gastrite, malattia intestinale infettiva o infiammatoria o diverticolite

  • Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, ad eccezione di:

    • carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
    • carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    • cancro in remissione completa da >5 anni
  • Qualsiasi altra malattia non maligna grave e incontrollata, intervento chirurgico importante o lesione traumatica negli ultimi 28 giorni
  • Donne incinte o che allattano
  • Pazienti con allergia nota a qualsiasi eccipiente ai farmaci in studio
  • Storia di infarto del miocardio e/o ictus o altri eventi trombotici arteriosi o embolia polmonare o angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti la registrazione
  • Aritmie cardiache scarsamente controllate
  • Occlusione intestinale
  • Storia di sanguinamento tumorale grave o disturbi emorragici
  • Terapia anticoagulante scarsamente controllata (INR> 3,0 su cumadina o composti eparinici)
  • Radioterapia palliativa entro 4 settimane prima della registrazione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: FOLFIRI-AFLIBERCEPT
Aflibercept 4 mg/kg somministrato nell'arco di 1 ora il giorno 1, seguito dal regime FOLFIRI. Il trattamento sarà ripetuto ogni 2 settimane. Regime FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m² per infusione endovenosa (IV) e acido folinico 400 mg/m² per infusione EV seguito da: 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m² IV in bolo seguito da: 5-FU 2400 mg/m² continuo Infusione endovenosa per 46 ore. La somministrazione di FOLFIRI seguirà immediatamente quella di aflibercept. In assenza di PD dopo 6 mesi dalla combinazione di chemioterapia e aflibercept, il paziente sarà trattato con una terapia di mantenimento con aflibercept da solo fino a PD o tossicità inaccettabili, decisione dello sperimentatore o rifiuto del paziente di ulteriori trattamenti o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Droga: 5-Fluorouracile
Droga: Irinotecano
Altri nomi:
  • Campto
Droga: Acido folinico
Droga: AFLIBERCEPT
Altri nomi:
  • Zaltrap
  • AVE005

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 1 anno
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
Fino a 1 anno

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione del tasso di risposta obiettiva (ORR) definito come la percentuale di pazienti con risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) tra tutti i pazienti, valutata secondo i criteri di valutazione della risposta per i tumori solidi (RECIST) v1.1
Lasso di tempo: Fino a 20 mesi
La risposta al trattamento sarà descritta in una tabella di frequenza insieme alle percentuali corrispondenti e agli intervalli di confidenza esatti al 95%.
Fino a 20 mesi
Valutazione della sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Intervallo di tempo dalla registrazione alla data del decesso per qualsiasi causa accertata fino a 60 mesi
Intervallo di tempo dalla registrazione alla data del decesso per qualsiasi causa accertata fino a 60 mesi
Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Intervallo di tempo dalla registrazione alla prima data di progressione documentata o morte per qualsiasi causa accertata fino a 60 mesi
Intervallo di tempo dalla registrazione alla prima data di progressione documentata o morte per qualsiasi causa accertata fino a 60 mesi
Numero di partecipanti con eventi avversi gravi e non gravi classificati secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 4.0
Lasso di tempo: Fino a 40 mesi
Gli eventi avversi della popolazione di sicurezza per la parte di trattamento con FOLFIRI-aflibercept e la terapia di mantenimento saranno presentati in tabelle di frequenza in base al grado, insieme alle percentuali corrispondenti (N,%)
Fino a 40 mesi
Livelli di mRNA del tessuto tumorale di VEGFA-121, VEGFA121b, VEGF-B, PlGF, VEGF-C, Semaphorins, HIF1, VEGFR1, VEGFR2, Neuropilins 1,2, Thrombospondin, Angiopoietins 1,2. Significato predittivo per tasso di risposta, PFS, OS.
Lasso di tempo: I blocchi tumorali saranno raccolti al basale
I blocchi tumorali saranno raccolti al basale
Concentrazione allo stato stazionario di Aflibercept libero e di Aflibercept legato a VEGF nel plasma. Significato predittivo per tasso di risposta, PFS, OS.
Lasso di tempo: Il giorno 1 del ciclo 1, il giorno 1 del ciclo 3, il giorno 1 della settimana 3 della monoterapia di mantenimento con Aflibercept, alla fine del trattamento, valutato fino a 20 mesi
Il giorno 1 del ciclo 1, il giorno 1 del ciclo 3, il giorno 1 della settimana 3 della monoterapia di mantenimento con Aflibercept, alla fine del trattamento, valutato fino a 20 mesi
Concentrazioni plasmatiche di VEGFA, VEGFR1 solubile, VEGFR2 solubile, VEGF-B, PlGF, fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF), fattore di crescita degli epatociti (HGF) mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Significato predittivo per tasso di risposta, PFS, OS.
Lasso di tempo: Il giorno 1 del ciclo 1, il giorno 1 del ciclo 3, il giorno 1 della settimana 3 della monoterapia di mantenimento con Aflibercept, alla fine del trattamento, valutato fino a 20 mesi
Il giorno 1 del ciclo 1, il giorno 1 del ciclo 3, il giorno 1 della settimana 3 della monoterapia di mantenimento con Aflibercept, alla fine del trattamento, valutato fino a 20 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hellenic Cooperative Oncology Group

Collaboratori

Sanofi

Investigatori

  • Cattedra di studio: George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof, Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

26 maggio 2014

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2017

Completamento dello studio (Effettivo)

25 settembre 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 aprile 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 maggio 2014

Primo Inserito (Stima)

2 maggio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

24 ottobre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

23 ottobre 2017

Ultimo verificato

1 ottobre 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • HE 6A/13
  • 2013-002567-26 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Cancro colorettale metastatico

Prove cliniche su 5-Fluorouracile

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