Az Aflibercepttel végzett kombinált kemoterápia klinikai vizsgálata előrehaladott vastagbélrákos betegeknél (AMALTHEA)
Egykaros II. fázisú vizsgálat a fenntartó terápiáról Aflibercepttel a FOLFIRI Plus Aflibercept első vonalbeli kezelés után áttétes vastag- és végbélrákos betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Statisztikai hipotézisek és mintaszám számítás:
Becslések szerint a progressziómentes túlélés (PFS) aránya 1 év után 33%-ról (ami 7,5 hónapos medián PFS-nek felel meg [null hipotézis]) 47%-ra (ami 11 hónapos medián PFS-nek felel meg [alternatív hipotézis] ]) az első vonalbeli folinsav/5-fluorouracil/irinotekán (FOLFIRI) és aflibercept terápia kombinációjával metasztatikus vastag- és végbélrákban (mCRC) szenvedő betegeknél. Az egylépcsős Fleming-féle tervezést alkalmazva, a nullhipotézis elvetéséhez egy egyoldalú tesztben 5%-os I. típusú hibával és 80%-os teljesítménnyel, 73 betegre lesz szükség a vizsgálatba.
Elemzési sokaság:
- Intent-to-treat (ITT) populáció: minden olyan beteg, aki beleegyezését adta, és akit megfelelően regisztráltak a vizsgálatba
- Értékelhető populáció a tumorválasz szempontjából: minden kezelt beteg, jelentősebb eltérés nélkül a protokolltól, legalább egy daganatértékeléssel a kezelés alatt (kivéve a betegség korai progresszióját vagy halálát), és értékelhető a válaszreakció szempontjából
- Biztonsági populáció: az ITT-populáció azon alcsoportja, amely legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kapott
Elsődleges elemzés:
Az elsődleges hatékonysági paraméter a PFS 1 éves gyakorisága, és az ITT populációban kerül kiszámításra.
A másodlagos végpontok elemzése:
A kezelésre adott válasz gyakorisági táblázatban lesz leírva, a megfelelő százalékokkal és 95%-os pontos konfidenciaintervallumokkal együtt.
A Kaplan-Meier módszert fogják használni a medián PFS és a teljes túlélés (OS) értékek és a 95%-os konfidencia intervallumok becslésére. Mindezeket az elemzéseket az ITT populációban kell elvégezni. Az objektív válaszarány (ORR) elemzése ezenkívül bemutatásra kerül az értékelhető populációban a tumorválasz szempontjából.
A FOLFIRI-aflibercept kezelési rész és a fenntartó terápia biztonsági populációjának mellékhatásait (AE) a gyakorisági táblázatokban mutatjuk be fokozatok szerint, a megfelelő százalékos arányokkal (N, %) együtt.
Feltáró végpontok:
Egyváltozós és többváltozós Cox-regressziós elemzéseket is végeznek az alapvető klinikopatológiai jellemzők és az értékelt biomarkerek prognosztikai faktorainak feltárására a PFS és az OS tekintetében. A vizsgált markerek expressziójának idő-esemény eloszlását Kaplan-Meier módszerrel becsüljük meg, és log-rank teszttel hasonlítjuk össze.
Formalinba fixált beágyazott tumorszöveti blokkokat gyűjtünk az elsődleges vagy metasztázisokból a kulcsfontosságú angiogén effektorok és szabályozók immunhisztokémiai és hírvivő ribonukleinsav (mRNS) vizsgálatához, mint például: vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGF A), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A-121 (VEGFA-121), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A121b (VEGFA121b), rövid és hosszú VEGFA izoformák, metalloproteináz inhibitor 3 (TIMP3), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor B (VEGF-B), placenta növekedési faktor (PlGF), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-C (AVEGF-C), szemaforinok, hipoxia-indukálható 1-es faktor (HIF1), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 1 (VEGFR1), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2 (VEGFR2), neuropilin 1 (NRP1), neuropilin 2 (NRP2), trombospondin 1 (TSP1), trombospondin 2 (TSP2), angiopoietin-1 (Ang1), angiopoietin-2 (Ang2), Tie2, interleukin 8 (IL8), CXC kemokin receptor 1 (CXCR1), CXC kemokin receptor 2 (CXCR2)
Farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás elemzések (PD) A PK/PD értékeléseket (plazma-analitok, plazmamentes és VEGF-hez kötött aflibercept) minden regisztrált és kezelt betegnél meghatározott időpontokban elvégzik mind a FOLFIRI-aflibercept indukciós, mind az aflibercept fenntartó terápia során. értékelje a szabad/kötött aflibercept arányt ciklusonként és a lehetséges korrelációt a klinikai végpontokkal (biztonság és hatásosság).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Athens, Görögország, 11528
- Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
-
Athens, Görögország, 14564
- 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
-
Athens, Görögország, 14564
- 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
-
Athens, Görögország, 15123
- 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
-
Athens, Görögország, 18547
- 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
-
Athens, Görögország, 18547
- 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
-
Athens, Görögország, 11522
- 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
-
Athens, Görögország, 11525
- 251 Airforce Hospital
-
Athens, Görögország, 11527
- 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
-
Athens, Görögország, 11527
- Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
-
Athens, Görögország, 12462
- Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
-
Heraklio, Görögország, 71110
- Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
-
Ioannina, Görögország, 45500
- Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
-
Larissa, Görögország, 41334
- Oncology Dept, University Hospital of Larissa
-
Patras, Görögország
- Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
-
Thermi, Görögország, 57001
- Thermi Clinic S.A.
-
Thessaloniki, Görögország, 56429
- Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
-
-
Mournies
-
Chania, Mournies, Görögország, 73300
- Agios Georgios Chania General Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Befogadási kritériumok
- Szövettanilag igazolt vastag- és/vagy végbél adenokarcinóma
- Áttétes betegség klinikailag/radiológiailag igazolt
- Aláírt írásos beleegyezés
- Nincs előzetes terápia áttétes betegségre
- Megfelelően dokumentált inoperábilis áttétes betegség, azaz nem alkalmas teljes gyógyító műtéti reszekcióra
- Legalább egy mérhető vagy értékelhető elváltozás komputertomográfiás (CT) vizsgálattal vagy MRI-vel (mágneses rezonancia képalkotással) a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 szerint.
- Életkor ≥18 év
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítményállapot (PS) 0-2
Megfelelő hematológiai állapot:
- neutrofilek (ANC) ≥1,5x109/L
- vérlemezkék ≥100x109/L
- hemoglobin ≥9g/dl
- Megfelelő veseműködés: szérum kreatininszint <1,5 mg/dl és glomeruláris szűrési sebesség >50 ml/perc a Cockroft/Gault képlet szerint
Megfelelő májműködés:
- szérum bilirubin ≤ 1,5 x felső normál határ (ULN)
- alkalikus foszfatáz
- aszpartát aminotranszferáz (AST)
- alanin aminotranszferáz (ALT) < 5 x ULN
- Proteinuria <2+ (mérőpálcás vizeletvizsgálat) vagy ≤1g/24 óra
- Rendszeres nyomon követés lehetséges
- A regisztráció előtt elvégzett kiindulási értékelések: klinikai és vérvizsgálatok legfeljebb 2 héttel (14 nappal) a regisztráció előtt, daganatfelmérés (mellkasröntgen, CT-vizsgálat vagy MRI, nem mérhető elváltozások értékelése) legfeljebb 3 hét ( 21 nappal a regisztráció előtt
- Az első kezelési kúra a regisztrációt követően kevesebb mint 1 héttel (7 nappal) várható
- Fogamzóképes nőbetegeknél negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héten belül (7 nappal).
- A nőbetegeknek vállalniuk kell, hogy megbízható és megfelelő fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálati kezelés befejezését követő legalább három hónapig (adott esetben). A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás alkalmazásába amellett, hogy partnerük más fogamzásgátló módszert is használ a vizsgálat során.
Kizárási kritériumok
- Csak a csontmetasztázisok kizárólagos jelenléte
- Nem kontrollált hiperkalcémia
- Nem kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm, az orvosi kezelés ellenére), vagy a kórtörténetben szereplő hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia
- Egyidejű nem tervezett daganatellenes terápia (pl. kemoterápia, molekuláris célzott terápia, immunterápia)
- Kezelés bármely más vizsgálati gyógyszerrel a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül
- Egyéb súlyos és kontrollálatlan, nem rosszindulatú krónikus betegség
- Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok anamnézisében vagy jelenlétében, kivéve, ha megfelelően kezelik (pl. nem besugárzott központi idegrendszeri metasztázisok, görcsrohamok nem kontrollálhatók standard orvosi terápiával)
- Gilbert-szindróma
- Atropin-szulfát vagy loperamid intolerancia
- Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány
- Kezelés citokróm P450 3A4 (CYP3A4) induktorokkal, kivéve, ha a randomizálás előtt több mint 7 nappal abbahagyták
- Az alábbiak bármelyike a felvételt megelőző 3 hónapban: 3-4. fokozatú gyomor-bélrendszeri vérzés (kivéve, ha reszekált daganat miatt), kezelésre rezisztens peptikus fekélybetegség, erozív nyelőcsőgyulladás vagy gastritis, fertőző vagy gyulladásos bélbetegség vagy divertikulitisz
Egyéb egyidejű vagy korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve:
- megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma
- a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma
- 5 évnél hosszabb ideig tartó teljes remisszióban lévő rák
- Bármilyen más súlyos és ellenőrizetlen, nem rosszindulatú betegség, súlyos műtét vagy traumás sérülés az elmúlt 28 napban
- Terhes vagy szoptató nők
- Azok a betegek, akik ismerten allergiásak bármely segédanyagra, tanulmányozzák a gyógyszereket
- Szívinfarktus és/vagy stroke vagy egyéb artériás thromboticus esemény, tüdőembólia vagy instabil angina pectoris a kórelőzményben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
- Rosszul szabályozott szívritmuszavarok
- Bélelzáródás
- Súlyos daganatos vérzés vagy vérzési rendellenességek anamnézisében
- Rosszul szabályozott véralvadásgátló terápia (INR>3,0 kumadin- vagy heparinvegyületeken)
- Palliatív sugárterápia a regisztrációt megelőző 4 héten belül
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: FOLFIRI-AFLIBERCEPT
Az 1. napon 4 mg/kg Aflibercept 1 órán keresztül, majd FOLFIRI kezelés.
A kezelést 2 hetente meg kell ismételni.
FOLFIRI adagolási rend: Irinotekán 180 mg/m² intravénás (IV) infúzió és folinsav 400 mg/m² IV infúzió, majd: 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² IV bolus, majd: 5-FU 2400 mg/m² folyamatos IV infúzió 46 órán keresztül.
A FOLFIRI adminisztrációja azonnal követi az afliberceptet.
Ha a kemoterápia és az aflibercept kombinációja után 6 hónapig nincs PD, a beteget fenntartó terápiával kezelik, kizárólag aflibercepttel a PD vagy elfogadhatatlan toxicitásig, a vizsgáló döntéséig vagy a beteg további kezelésének megtagadásáig vagy haláláig, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
|
Más nevek:
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS) aránya 1 év alatt
Időkeret: Akár 1 év
|
Akár 1 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az objektív válaszarány (ORR) értékelése a teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) mutató betegek aránya az összes beteg között, a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 szerint értékelve.
Időkeret: Akár 20 hónapig
|
A kezelésre adott válasz gyakorisági táblázatban lesz leírva, a megfelelő százalékokkal és 95%-os pontos konfidenciaintervallumokkal együtt.
|
Akár 20 hónapig
|
|
Az általános túlélés (OS) értékelése
Időkeret: A nyilvántartásba vételtől a bármely okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő legfeljebb 60 hónap
|
A nyilvántartásba vételtől a bármely okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő legfeljebb 60 hónap
|
|
|
A progressziómentes túlélés (PFS) értékelése
Időkeret: A regisztrációtól számított 60 hónapig terjedő időintervallum a dokumentált progresszió vagy bármilyen okból bekövetkezett haláleset első dátumáig
|
A regisztrációtól számított 60 hónapig terjedő időintervallum a dokumentált progresszió vagy bármilyen okból bekövetkezett haláleset első dátumáig
|
|
|
Súlyos és nem súlyos nemkívánatos eseményekben szenvedő résztvevők száma a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 4.0 verziója szerint osztályozva
Időkeret: Akár 40 hónapig
|
A FOLFIRI-aflibercept kezelési rész és a fenntartó terápia biztonsági populációjának nemkívánatos eseményeit gyakorisági táblázatokban mutatjuk be fokozatok szerint, a megfelelő százalékokkal (N,%) együtt
|
Akár 40 hónapig
|
|
VEGFA-121, VEGFA121b, VEGF-B, PlGF, VEGF-C, Semaphorins, HIF1, VEGFR1, VEGFR2, Neuropilins 1,2, Thrombospondin, Angiopoietins 1,2 tumorszövet mRNS szintjei. Prediktív szignifikancia a válaszarány, PFS, OS szempontjából.
Időkeret: A tumorblokkokat az alapvonalon gyűjtik össze
|
A tumorblokkokat az alapvonalon gyűjtik össze
|
|
|
A szabad Aflibercept és a VEGF-hez kötött Aflibercept egyensúlyi koncentrációja a plazmában. Prediktív szignifikancia a válaszarány, PFS, OS szempontjából.
Időkeret: Az 1. ciklus 1. napján, a 3. ciklus 1. napján, az Aflibercept fenntartó monoterápia 3. hetének 1. napján, a kezelés végén, 20 hónapig értékelve
|
Az 1. ciklus 1. napján, a 3. ciklus 1. napján, az Aflibercept fenntartó monoterápia 3. hetének 1. napján, a kezelés végén, 20 hónapig értékelve
|
|
|
Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) VEGFA, oldható VEGFR1, oldható VEGFR2, VEGF-B, PlGF, bázisos fibroblaszt növekedési faktor (bFGF), hepatocita növekedési faktor (HGF) plazmakoncentrációi. Prediktív szignifikancia a válaszarány, PFS, OS szempontjából.
Időkeret: Az 1. ciklus 1. napján, a 3. ciklus 1. napján, az Aflibercept fenntartó monoterápia 3. hetének 1. napján, a kezelés végén, 20 hónapig értékelve
|
Az 1. ciklus 1. napján, a 3. ciklus 1. napján, az Aflibercept fenntartó monoterápia 3. hetének 1. napján, a kezelés végén, 20 hónapig értékelve
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi szék: George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof, Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Gasztrointesztinális neoplazmák
- Emésztőrendszeri neoplazmák
- Emésztőrendszeri betegségek
- Vastagbélbetegségek
- Bélbetegségek
- Bél neoplazmák
- Rektális betegségek
- Kolorektális neoplazmák
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok, daganatellenes
- Antimetabolitok
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Védőszerek
- Topoizomeráz gátlók
- Angiogenezis gátlók
- Angiogenezist moduláló szerek
- Növekedést elősegítő anyagok
- Növekedésgátlók
- Mikrotápanyagok
- Vitaminok
- Topoizomeráz I gátlók
- Ellenszerek
- B-vitamin komplex
- Hematinics
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Irinotekán
- Levoleukovorin
- Folsav
- Aflibercept
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- HE 6A/13
- 2013-002567-26 (EudraCT szám)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .