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Ensayo clínico de quimioterapia combinada con aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (AMALTHEA)

23 de octubre de 2017 actualizado por: Hellenic Cooperative Oncology Group

Estudio de fase II de un solo brazo de la terapia de mantenimiento con aflibercept después del tratamiento de primera línea con FOLFIRI más aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

El ensayo AMALTHEA (Aflibercept MAintenance after first-Line THErapy with FOLFIRI+Aflibercept in metastásico colorrectal pacientes con cáncer) es un estudio de fase II abierto, de un solo grupo, iniciado por un investigador. Los pacientes con carcinoma colorrectal metastásico comprobado histológicamente serán tratados con una combinación de FOLFIRI y aflibercept durante 6 meses. Se inscribirán tanto pacientes del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) de tipo salvaje (wt) como mutantes (mut). En ausencia de enfermedad progresiva (EP) después de 6 meses de la combinación de quimioterapia y aflibercept, el paciente será tratado con una terapia de mantenimiento con aflibercept solo hasta la EP o toxicidad inaceptable, decisión del investigador o rechazo del paciente a continuar el tratamiento o muerte, lo que sea. viene primero.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Hipótesis estadísticas y cálculo del tamaño de la muestra:

Se estima que la tasa de supervivencia libre de progresión (SSP) a 1 año mejorará del 33 % (correspondiente a una mediana de SLP de 7,5 meses [hipótesis nula]) al 47 % (correspondiente a una mediana de SLP de 11 meses [hipótesis alternativa] ]) con la combinación de tratamiento de primera línea con ácido folínico/5-fluorouracilo/irinotecán (FOLFIRI) más aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC). Utilizando el diseño de Fleming de una etapa, para rechazar la hipótesis nula en una prueba unilateral con un error tipo I del 5% y una potencia del 80%, se necesitarán 73 pacientes para ingresar al estudio.

Población de análisis:

  • Población por intención de tratar (ITT): todos los pacientes que habrán dado su consentimiento informado y que se habrán registrado correctamente en el estudio
  • Población evaluable para respuesta tumoral: todos los pacientes tratados, sin desviación importante del protocolo, con al menos una evaluación tumoral durante el tratamiento (excepto progresión temprana de la enfermedad o muerte) y evaluable para respuesta
  • Población de seguridad: el subconjunto de la población ITT que tomó al menos una dosis del medicamento del estudio

Análisis primario:

El parámetro principal de eficacia será la tasa de SLP a 1 año y se calculará en la población ITT.

Análisis de puntos finales secundarios:

La respuesta al tratamiento se describirá en una tabla de frecuencias junto con los porcentajes correspondientes e intervalos de confianza exactos al 95%.

Se utilizará el método de Kaplan-Meier para estimar la mediana de SLP y los valores de supervivencia general (SG) y los intervalos de confianza del 95 %. Todos estos análisis se realizarán en la población ITT. Además, se presentará el análisis de la tasa de respuesta objetiva (ORR) en la población evaluable para la respuesta tumoral.

Los Eventos Adversos (EA) de la población de seguridad para la parte de tratamiento con FOLFIRI-aflibercept y la terapia de mantenimiento se presentarán en tablas de frecuencia según el grado, junto con los porcentajes correspondientes (N, %).

Puntos finales exploratorios:

También se realizarán análisis de regresión de Cox univariados y multivariados para explorar los factores pronósticos entre las características clinicopatológicas básicas y los biomarcadores evaluados, con respecto a la SLP y la SG. Las distribuciones de tiempo hasta el evento para la expresión de los marcadores examinados se estimarán mediante el método de Kaplan-Meier y se compararán mediante la prueba de rango logarítmico.

Se recolectarán bloques de tejido tumoral incrustados y fijados con formalina de los tumores primarios o metástasis para el estudio inmunohistoquímico y de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de efectores y reguladores angiogénicos clave, tales como: factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF A), factor de crecimiento endotelial vascular A-121 (VEGFA-121), factor de crecimiento endotelial vascular A121b (VEGFA121b), isoformas VEGFA corta y larga, inhibidor de metaloproteinasa 3 (TIMP3), factor de crecimiento endotelial vascular B (VEGF-B), factor de crecimiento placentario (PlGF), vascular factor de crecimiento endotelial C (AVEGF-C), semaforinas, factor inducible por hipoxia 1 (HIF1), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR1), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2), neuropilina 1 (NRP1), neuropilina 2 (NRP2), trombospondina 1 (TSP1), trombospondina 2 (TSP2), angiopoyetina-1 (Ang1), angiopoyetina-2 (Ang2), Tie2, interleucina 8 (IL8), receptor de quimiocinas CXC 1 (CXCR1), receptor de quimiocinas CXC 2 (CXCR2)

Análisis farmacocinéticos (PK)/Farmacodinámicos (PD) Las evaluaciones de PK/PD (analitos plasmáticos, aflibercept libre de plasma y unido a VEGF) se realizarán en todos los pacientes registrados y tratados en puntos de tiempo específicos durante la inducción con FOLFIRI-aflibercept y la terapia de mantenimiento con aflibercept, para evaluar la proporción de aflibercept libre/ligado a lo largo de los ciclos y la posible correlación con los criterios de valoración clínicos (seguridad y eficacia).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

73

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Grecia
      • Athens, Grecia, 11528
        • Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
      • Athens, Grecia, 14564
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 14564
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 15123
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
      • Athens, Grecia, 18547
        • 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grecia, 18547
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grecia, 11522
        • 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
      • Athens, Grecia, 11525
        • 251 Airforce Hospital
      • Athens, Grecia, 11527
        • 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
      • Athens, Grecia, 11527
        • Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
      • Athens, Grecia, 12462
        • Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
      • Heraklio, Grecia, 71110
        • Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
      • Ioannina, Grecia, 45500
        • Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
      • Larissa, Grecia, 41334
        • Oncology Dept, University Hospital of Larissa
      • Patras, Grecia
        • Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
      • Thermi, Grecia, 57001
        • Thermi Clinic S.A.
      • Thessaloniki, Grecia, 56429
        • Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
    • Mournies
      • Chania, Mournies, Grecia, 73300
        • Agios Georgios Chania General Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión

  • Adenocarcinoma de colon y/o recto comprobado histológicamente
  • Enfermedad metastásica confirmada clínica/radiológicamente
  • Consentimiento informado por escrito firmado
  • Sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica
  • Enfermedad metastásica inoperable debidamente documentada, es decir, no apta para una resección quirúrgica curativa completa
  • Al menos una lesión medible o evaluable evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1
  • Edad ≥18 años
  • Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional (PS) 0-2

  • Estado hematológico adecuado:

    • neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L
    • plaquetas ≥100x109/L
    • hemoglobina ≥9g/dL
  • Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 1,5 mg/dl y Tasa de Filtrado Glomerular > 50 ml/min por fórmula de Cockroft/Gault

  • Función hepática adecuada:

    • bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
    • fosfatasa alcalina
    • aspartato aminotransferasa (AST)
    • alanina aminotransferasa (ALT) < 5 x LSN
  • Proteinuria <2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤1g/24horas
  • Seguimiento regular factible
  • Evaluaciones de referencia realizadas antes del registro: evaluaciones clínicas y de sangre no más de 2 semanas (14 días) antes del registro, evaluación del tumor (radiografía de tórax, tomografía computarizada o resonancia magnética, evaluación de lesiones no medibles) no más de 3 semanas ( 21 días) antes de la inscripción
  • Primer curso de tratamiento planeado menos de 1 semana (7 días) después del registro
  • Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de 1 semana (7 días) antes de comenzar el tratamiento del estudio
  • Las pacientes deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos confiables y apropiados hasta al menos tres meses después del final del tratamiento del estudio (cuando corresponda). Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos además de que su pareja use otro método anticonceptivo durante el ensayo.

Criterio de exclusión

  • Presencia exclusiva de metástasis óseas solamente
  • Hipercalcemia no controlada
  • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Terapia antitumoral no planificada concomitante (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia)
  • Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
  • Otras enfermedades crónicas no malignas graves y no controladas
  • Antecedentes o presencia de metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC), a menos que se trate adecuadamente (p. metástasis del SNC no irradiadas, convulsiones no controladas con tratamiento médico estándar)
  • síndrome de gilbert
  • Intolerancia al sulfato de atropina o loperamida
  • Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa
  • Tratamiento con inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) a menos que se suspenda > 7 días antes de la aleatorización
  • Cualquiera de los siguientes en los 3 meses previos a la inclusión: sangrado gastrointestinal de grado 3-4 (a menos que se deba a un tumor resecado), úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, o diverticulitis

  • Otras neoplasias malignas concomitantes o previas, excepto:

    • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado.
    • carcinoma de células basales o escamosas de la piel
    • cáncer en remisión completa durante >5 años
  • Cualquier otra enfermedad no maligna grave y no controlada, cirugía mayor o lesión traumática en los últimos 28 días
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Pacientes con alergia conocida a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio
  • Antecedentes de infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular u otros eventos trombóticos arteriales o embolia pulmonar o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Arritmias cardíacas mal controladas
  • Obstrucción intestinal
  • Antecedentes de sangrado tumoral grave o trastornos hemorrágicos
  • Tratamiento anticoagulante mal controlado (INR>3,0 con compuestos de cumadina o heparina)
  • Radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas anteriores al registro

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: FOLFIRI-AFLIBERCEPT
Aflibercept 4 mg/kg administrado durante 1 hora el Día 1, seguido del régimen FOLFIRI. El tratamiento se repetirá cada 2 semanas. Régimen FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m² infusión intravenosa (IV) y ácido folínico 400 mg/m² infusión IV seguido de: 5-fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m² IV bolo seguido de: 5-FU 2400 mg/m² continuo Infusión IV durante 46 horas. La administración de FOLFIRI seguirá inmediatamente a la de aflibercept. En ausencia de EP después de 6 meses de la combinación de quimioterapia y aflibercept, el paciente será tratado con una terapia de mantenimiento con aflibercept solo hasta la EP o toxicidades inaceptables, decisión del investigador o rechazo del paciente a continuar el tratamiento o muerte, lo que ocurra primero.
Droga: 5-fluorouracilo
Droga: Irinotecán
Otros nombres:
  • Campo
Droga: Ácido folínico
Droga: LIBERTAD
Otros nombres:
  • Zaltrap
  • AVE005

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) a 1 año
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
Hasta 1 año

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la tasa de respuesta objetiva (ORR) definida como la proporción de pacientes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) entre todos los pacientes, según la evaluación de los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST) v1.1
Periodo de tiempo: Hasta 20 meses
La respuesta al tratamiento se describirá en una tabla de frecuencias junto con los porcentajes correspondientes e intervalos de confianza exactos al 95%.
Hasta 20 meses
Evaluación de la Supervivencia Global (SG)
Periodo de tiempo: Intervalo de tiempo desde el registro hasta la fecha de la muerte por cualquier causa evaluada hasta 60 meses
Intervalo de tiempo desde el registro hasta la fecha de la muerte por cualquier causa evaluada hasta 60 meses
Evaluación de la supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Intervalo de tiempo desde el registro hasta la primera fecha de progresión documentada o muerte por cualquier causa evaluada hasta 60 meses
Intervalo de tiempo desde el registro hasta la primera fecha de progresión documentada o muerte por cualquier causa evaluada hasta 60 meses
Número de participantes con eventos adversos graves y no graves clasificados según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.0
Periodo de tiempo: Hasta 40 meses
Los Eventos Adversos de la población de seguridad para la parte de tratamiento con FOLFIRI-aflibercept y la terapia de mantenimiento se presentarán en tablas de frecuencia según el grado, junto con los porcentajes correspondientes (N,%)
Hasta 40 meses
Niveles de ARNm en tejido tumoral de VEGFA-121, VEGFA121b, VEGF-B, PlGF, VEGF-C, semaforinas, HIF1, VEGFR1, VEGFR2, neuropilinas 1,2, trombospondina, angiopoyetinas 1,2. Importancia predictiva para la tasa de respuesta, PFS, OS.
Periodo de tiempo: Los bloques tumorales se recogerán al inicio
Los bloques tumorales se recogerán al inicio
Concentración en estado estacionario de Aflibercept libre y Aflibercept unido a VEGF en plasma. Importancia predictiva para la tasa de respuesta, PFS, OS.
Periodo de tiempo: El día 1 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 3, el día 1 de la semana 3 de monoterapia de mantenimiento con Aflibercept, al final del tratamiento, evaluado hasta 20 meses
El día 1 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 3, el día 1 de la semana 3 de monoterapia de mantenimiento con Aflibercept, al final del tratamiento, evaluado hasta 20 meses
Concentraciones plasmáticas de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de VEGFA, VEGFR1 soluble, VEGFR2 soluble, VEGF-B, PlGF, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Importancia predictiva para la tasa de respuesta, PFS, OS.
Periodo de tiempo: El día 1 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 3, el día 1 de la semana 3 de monoterapia de mantenimiento con Aflibercept, al final del tratamiento, evaluado hasta 20 meses
El día 1 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 3, el día 1 de la semana 3 de monoterapia de mantenimiento con Aflibercept, al final del tratamiento, evaluado hasta 20 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Hellenic Cooperative Oncology Group

Colaboradores

Sanofi

Investigadores

  • Silla de estudio: George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof, Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

26 de mayo de 2014

Finalización primaria (Actual)

1 de enero de 2017

Finalización del estudio (Actual)

25 de septiembre de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de abril de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de mayo de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

2 de mayo de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

24 de octubre de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de octubre de 2017

Última verificación

1 de octubre de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • HE 6A/13
  • 2013-002567-26 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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