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Essai clinique de chimiothérapie combinée avec Aflibercept chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé (AMALTHEA)

23 octobre 2017 mis à jour par: Hellenic Cooperative Oncology Group

Étude de phase II à un seul bras sur le traitement d'entretien avec Aflibercept après un traitement de première ligne avec FOLFIRI plus Aflibercept chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

L'essai AMALTHEA (Aflibercept MAintenance after first-Line THErapy with FOLFIRI+Aflibercept in metastatic colorectal cancer patients) est une étude de phase II en ouvert, à un seul bras, initiée par l'investigateur. Les patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique histologiquement prouvé seront traités avec une combinaison de FOLFIRI et d'aflibercept pendant 6 mois. Les patients homologues de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten (KRAS) de type sauvage (wt) et mutants (mut) seront recrutés. En l'absence de maladie évolutive (MP) après 6 mois d'association de chimiothérapie et d'aflibercept, le patient sera traité par un traitement d'entretien par aflibercept seul jusqu'à la MP ou une toxicité inacceptable, la décision de l'investigateur ou le refus du patient de poursuivre le traitement ou le décès, selon la vient en premier.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Hypothèses statistiques et calcul de la taille de l'échantillon :

On estime que le taux de survie sans progression (SSP) à 1 an sera amélioré de 33 % (correspondant à une SSP médiane de 7,5 mois [hypothèse nulle]) à 47 % (correspondant à une SSP médiane de 11 mois [hypothèse alternative ]) avec l'association de première ligne d'acide folinique/5-fluorouracile/irinotécan (FOLFIRI) plus un traitement par aflibercept chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC). En utilisant la conception de Fleming en une étape, afin de rejeter l'hypothèse nulle dans un test unilatéral avec une erreur de type I de 5 % et une puissance de 80 %, 73 patients seront nécessaires pour participer à l'étude.

Population d'analyse :

  • Population en intention de traiter (ITT) : tous les patients qui auront donné leur consentement éclairé et qui auront été correctement inscrits à l'étude
  • Population évaluable pour la réponse tumorale : tous les patients traités, sans écart majeur au protocole, avec au moins une évaluation tumorale pendant le traitement (sauf en cas de progression précoce de la maladie ou de décès) et évaluables pour la réponse
  • Population d'innocuité : le sous-ensemble de la population ITT qui a pris au moins une dose du médicament à l'étude

Analyse primaire :

Le paramètre principal d'efficacité sera le taux de SSP à 1 an et il sera calculé dans la population ITT.

Analyse des critères secondaires :

La réponse au traitement sera décrite dans un tableau de fréquence avec les pourcentages correspondants et les intervalles de confiance exacts à 95 %.

La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer les valeurs médianes de SSP et de survie globale (SG) et les intervalles de confiance à 95 %. Toutes ces analyses seront réalisées dans la population ITT. L'analyse du taux de réponse objective (ORR) sera également présentée dans la population évaluable pour la réponse tumorale.

Les événements indésirables (EI) de la population de sécurité pour la partie traitement FOLFIRI-aflibercept et le traitement d'entretien seront présentés dans des tableaux de fréquence selon le grade, ainsi que les pourcentages correspondants (N, %).

Critères exploratoires :

Des analyses de régression de Cox univariées et multivariées seront également effectuées pour explorer les facteurs pronostiques parmi les caractéristiques clinicopathologiques de base et les biomarqueurs évalués, en ce qui concerne la SSP et la SG. Les distributions de temps jusqu'à l'événement pour l'expression des marqueurs examinés seront estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log-rank.

Des blocs de tissus tumoraux intégrés fixés au formol seront prélevés à partir des primaires ou des métastases pour l'étude immunohistochimique et de l'acide ribonucléique messager (ARNm) des principaux effecteurs et régulateurs angiogéniques, tels que : le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF A), le facteur de croissance endothélial vasculaire A-121 (VEGFA-121), facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A121b (VEGFA121b), isoformes de VEGFA court et long, inhibiteur de métalloprotéinase 3 (TIMP3), facteur de croissance de l'endothélium vasculaire B (VEGF-B), facteur de croissance placentaire (PlGF), vasculaire facteur de croissance endothélial C (AVEGF-C), sémaphorines, facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF1), récepteur 1 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1), récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2), neuropiline 1 (NRP1), neuropiline 2 (NRP2), thrombospondine 1 (TSP1), thrombospondine 2 (TSP2), angiopoïétine-1 (Ang1), angiopoïétine-2 (Ang2), Tie2, interleukine 8 (IL8), récepteur de chimiokine CXC 1 (CXCR1), récepteur de chimiokine CXC 2 (CXCR2)

Analyses pharmacocinétiques (PK)/pharmacodynamiques (PD) Des évaluations PK/PD (analytes plasmatiques, aflibercept sans plasma et lié au VEGF) seront effectuées chez tous les patients enregistrés et traités à des moments précis pendant le traitement d'induction et d'entretien de l'aflibercept FOLFIRI-aflibercept, pour évaluer le rapport aflibercept libre/lié au cours des cycles et la corrélation potentielle avec les paramètres cliniques (innocuité et efficacité).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

73

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Grèce
      • Athens, Grèce, 11528
        • Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
      • Athens, Grèce, 14564
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grèce, 14564
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
      • Athens, Grèce, 15123
        • 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
      • Athens, Grèce, 18547
        • 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grèce, 18547
        • 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
      • Athens, Grèce, 11522
        • 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
      • Athens, Grèce, 11525
        • 251 Airforce Hospital
      • Athens, Grèce, 11527
        • 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
      • Athens, Grèce, 11527
        • Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
      • Athens, Grèce, 12462
        • Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
      • Heraklio, Grèce, 71110
        • Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
      • Ioannina, Grèce, 45500
        • Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
      • Larissa, Grèce, 41334
        • Oncology Dept, University Hospital of Larissa
      • Patras, Grèce
        • Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
      • Thermi, Grèce, 57001
        • Thermi Clinic S.A.
      • Thessaloniki, Grèce, 56429
        • Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
    • Mournies
      • Chania, Mournies, Grèce, 73300
        • Agios Georgios Chania General Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  • Adénocarcinome histologiquement prouvé du côlon et/ou du rectum
  • Maladie métastatique confirmée cliniquement/radiologiquement
  • Consentement éclairé écrit signé
  • Aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique
  • Maladie métastatique inopérable dûment documentée, c'est-à-dire ne se prêtant pas à une résection chirurgicale curative complète
  • Au moins une lésion mesurable ou évaluable telle qu'évaluée par tomodensitométrie (TDM) ou IRM (imagerie par résonance magnétique) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
  • Âge ≥18 ans
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Indice de performance (PS) 0-2

  • Statut hématologique adéquat :

    • neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L
    • plaquettes ≥100x109/L
    • hémoglobine ≥9g/dL
  • Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique < 1,5 mg/dl et taux de filtration glomérulaire > 50 ml/min selon la formule Cockroft/Gault

  • Fonction hépatique adéquate :

    • bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LSN)
    • phosphatase alcaline
    • aspartate aminotransférase (AST)
    • alanine aminotransférase (ALT) < 5 x LSN
  • Protéinurie <2+ (analyse d'urine sur bandelette) ou ≤1g/24h
  • Suivi régulier faisable
  • Évaluations de base réalisées avant l'inscription : évaluations cliniques et sanguines pas plus de 2 semaines (14 jours) avant l'inscription, bilan tumoral (radiographie pulmonaire, scanner ou IRM, évaluation des lésions non mesurables) pas plus de 3 semaines ( 21 jours) avant l'inscription
  • Première cure prévue moins d'une semaine (7 jours) après l'inscription
  • Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans la semaine (7 jours) précédant le début du traitement à l'étude
  • Les patientes doivent s'engager à utiliser des méthodes de contraception fiables et appropriées jusqu'à au moins trois mois après la fin du traitement à l'étude (le cas échéant). Les patients de sexe masculin avec un partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception en plus de demander à leur partenaire d'utiliser une autre méthode contraceptive pendant l'essai.

Critère d'exclusion

  • Présence exclusive de métastases osseuses uniquement
  • Hypercalcémie non contrôlée
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique >100 mmHg malgré un traitement médical), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie)
  • Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
  • Autre maladie chronique non maligne grave et non maîtrisée
  • Antécédents ou présence de métastases du système nerveux central (SNC) à moins d'un traitement adéquat (par ex. métastases du SNC non irradiées, convulsions non contrôlées par un traitement médical standard)
  • Syndrome de Gilbert
  • Intolérance au sulfate d'atropine ou au lopéramide
  • Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase
  • Traitement par les inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), sauf en cas d'arrêt > 7 jours avant la randomisation
  • L'un des éléments suivants dans les 3 mois précédant l'inclusion : saignement gastro-intestinal de grade 3-4 (sauf s'il est dû à une résection de tumeur), ulcère peptique résistant au traitement, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin ou diverticulite

  • Autre malignité concomitante ou antérieure, sauf :

    • carcinome in situ du col utérin correctement traité
    • carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    • cancer en rémission complète depuis > 5 ans
  • Toute autre maladie non maligne grave et non contrôlée, chirurgie majeure ou blessure traumatique au cours des 28 derniers jours
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Patients présentant une allergie connue à l'un des excipients pour étudier les médicaments
  • Antécédents d'infarctus du myocarde et / ou d'accident vasculaire cérébral ou d'autres événements thrombotiques artériels ou d'embolie pulmonaire ou d'angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Arythmies cardiaques mal contrôlées
  • Une occlusion intestinale
  • Antécédents de saignement tumoral sévère ou de troubles hémorragiques
  • Traitement anticoagulant mal contrôlé (INR> 3,0 sous coumadine ou héparine)
  • Radiothérapie palliative dans les 4 semaines précédant l'inscription

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: FOLFIRI-AFLIBERCEPT
Aflibercept 4 mg/kg administré pendant 1 heure le jour 1, suivi du régime FOLFIRI. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines. Régime FOLFIRI : Irinotecan 180 mg/m² en perfusion intraveineuse (IV) et acide folinique 400 mg/m² en perfusion IV suivi de : 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m² en bolus IV suivi de : 5-FU 2 400 mg/m² en continu Perfusion IV sur 46 heures. L'administration du FOLFIRI suivra immédiatement celle de l'aflibercept. En l'absence de PD après 6 mois d'association chimiothérapie et aflibercept, le patient sera traité par un traitement d'entretien par aflibercept seul jusqu'à PD ou toxicités inacceptables, décision de l'investigateur ou refus du patient de poursuivre le traitement ou décès, selon la première éventualité.
Médicament: 5-Fluorouracile
Médicament: Irinotécan
Autres noms:
  • Campto
Médicament: Acide folinique
Médicament: AFLIBERCEPT
Autres noms:
  • Zaltrap
  • AVE005

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Taux de survie sans progression (PFS) à 1 an
Délai: Jusqu'à 1 an
Jusqu'à 1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation du taux de réponse objective (ORR) défini comme la proportion de patients avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) parmi tous les patients, telle qu'évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides (RECIST) v1.1
Délai: Jusqu'à 20 mois
La réponse au traitement sera décrite dans un tableau de fréquence avec les pourcentages correspondants et les intervalles de confiance exacts à 95 %.
Jusqu'à 20 mois
Évaluation de la survie globale (SG)
Délai: Intervalle de temps entre l'enregistrement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
Intervalle de temps entre l'enregistrement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
Évaluation de la survie sans progression (PFS)
Délai: Intervalle de temps entre l'enregistrement et la première date de progression documentée ou de décès dû à une cause quelconque évaluée jusqu'à 60 mois
Intervalle de temps entre l'enregistrement et la première date de progression documentée ou de décès dû à une cause quelconque évaluée jusqu'à 60 mois
Nombre de participants avec des événements indésirables graves et non graves classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) version 4.0
Délai: Jusqu'à 40 mois
Les événements indésirables de la population de sécurité pour la partie traitement FOLFIRI-aflibercept et le traitement d'entretien seront présentés dans des tableaux de fréquence selon le grade, ainsi que les pourcentages correspondants (N,%)
Jusqu'à 40 mois
Niveaux d'ARNm des tissus tumoraux de VEGFA-121, VEGFA121b, VEGF-B, PlGF, VEGF-C, sémaphorines, HIF1, VEGFR1, VEGFR2, neuropilines 1,2, thrombospondine, angiopoïétines 1,2. Signification prédictive pour le taux de réponse, PFS, OS.
Délai: Les blocs tumoraux seront collectés au départ
Les blocs tumoraux seront collectés au départ
Concentration à l'état d'équilibre d'Aflibercept libre et d'Aflibercept lié au VEGF dans le plasma. Signification prédictive pour le taux de réponse, PFS, OS.
Délai: Au jour 1 du cycle 1, au jour 1 du cycle 3, au jour 1 de la semaine 3 d'Aflibercept en monothérapie d'entretien, à la fin du traitement, évalué jusqu'à 20 mois
Au jour 1 du cycle 1, au jour 1 du cycle 3, au jour 1 de la semaine 3 d'Aflibercept en monothérapie d'entretien, à la fin du traitement, évalué jusqu'à 20 mois
Concentrations plasmatiques de dosage immuno-enzymatique (ELISA) de VEGFA, VEGFR1 soluble, VEGFR2 soluble, VEGF-B, PlGF, facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), facteur de croissance des hépatocytes (HGF). Signification prédictive pour le taux de réponse, PFS, OS.
Délai: Au jour 1 du cycle 1, au jour 1 du cycle 3, au jour 1 de la semaine 3 d'Aflibercept en monothérapie d'entretien, à la fin du traitement, évalué jusqu'à 20 mois
Au jour 1 du cycle 1, au jour 1 du cycle 3, au jour 1 de la semaine 3 d'Aflibercept en monothérapie d'entretien, à la fin du traitement, évalué jusqu'à 20 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hellenic Cooperative Oncology Group

Collaborateurs

Sanofi

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof, Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 mai 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 janvier 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

25 septembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 mai 2014

Première publication (Estimation)

2 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 octobre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 octobre 2017

Dernière vérification

1 octobre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HE 6A/13
  • 2013-002567-26 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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