Klinisk utprøving av kombinasjonskjemoterapi med aflibercept hos pasienter med avansert kolorektal kreft (AMALTHEA)
Enarms fase II-studie av vedlikeholdsterapi med aflibercept etter førstelinjebehandling med FOLFIRI Plus aflibercept hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Statistiske hypoteser og beregning av utvalgsstørrelse:
Det er anslått at progresjonsfri overlevelse (PFS) ved 1 år vil bli forbedret fra 33 % (tilsvarende en median PFS på 7,5 måneder [nullhypotese]) til 47 % (tilsvarende en median PFS på 11 måneder [alternativ hypotese) ]) med kombinasjonen av førstelinje folinsyre/5-fluorouracil/irinotekan (FOLFIRI) pluss afliberceptbehandling hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft (mCRC). Ved å bruke ett-trinns Flemings design, for å forkaste nullhypotesen i en ensidig test med en type I feil på 5 % og kraft 80 %, vil det være nødvendig med 73 pasienter for å delta i studien.
Analysepopulasjon:
- Intent-to-treat (ITT) populasjon: alle pasienter som vil ha gitt sitt informerte samtykke og som vil ha blitt korrekt registrert i studien
- Evaluerbar populasjon for tumorrespons: alle behandlede pasienter, uten større protokollavvik, med minst én tumorevaluering under behandling (bortsett fra tidlig sykdomsprogresjon eller død) og evaluerbare for respons
- Sikkerhetspopulasjon: undergruppen av ITT-populasjonen som tok minst én dose studiemedisin
Primæranalyse:
Den primære effektparameteren vil være PFS rate ved 1 år, og den vil bli beregnet i ITT-populasjonen.
Analyse av sekundære endepunkter:
Respons på behandling vil bli beskrevet i en frekvenstabell sammen med de tilsvarende prosentene og 95 % eksakte konfidensintervaller.
Kaplan-Meier-metoden vil bli brukt til å estimere median PFS og total overlevelse (OS) verdier og 95 % konfidensintervaller. Alle disse analysene vil bli utført i ITT-populasjonen. Analyse for objektiv responsrate (ORR) vil i tillegg bli presentert i den evaluerbare populasjonen for tumorrespons.
Bivirkninger (AE) av sikkerhetspopulasjonen for FOLFIRI-aflibercept-behandlingsdelen og vedlikeholdsbehandlingen vil bli presentert i frekvenstabeller i henhold til grad, sammen med de tilsvarende prosentene (N, %).
Utforskende endepunkter:
Univariate og multivariate Cox-regresjonsanalyser vil også bli utført for å utforske prognostiske faktorer blant grunnleggende klinisk-patologiske egenskaper og evaluerte biomarkører, med hensyn til PFS og OS. Tid-til-hendelse-fordelinger for uttrykket av undersøkte markører vil bli estimert ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test.
Formalinfikserte innebygde tumorvevsblokker vil bli samlet inn fra primære eller metastaser for immunhistokjemisk og messenger ribonukleinsyre (mRNA) studie av viktige angiogene effektorer og regulatorer, slik som: vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF A), vaskulær endotelial vekstfaktor A-121 (VEGFA-121), vaskulær endotelial vekstfaktor A121b (VEGFA121b), korte og lange VEGFA isoformer, metalloproteinasehemmer 3 (TIMP3), vaskulær endotelial vekstfaktor B (VEGF-B), placenta vekstfaktor (PlGF), vaskulær endotelial vekstfaktor-C (AVEGF-C), semaforiner, hypoksi-induserbar faktor 1 (HIF1), vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor 1 (VEGFR1), vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor 2 (VEGFR2), neuropilin 1 (NRP1), neuropilin 2 (NRP2), trombospondin 1 (TSP1), trombospondin 2 (TSP2), angiopoietin-1 (Ang1), Angiopoietin-2 (Ang2), Tie2, interleukin 8 (IL8), CXC kjemokinreseptor 1 (CXCR1), CXC kjemokinreseptor 2 (CXCR2)
Farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske analyser (PD) PK/PD-vurderinger (plasmaanalytter, plasmafrie og VEGF-bundet aflibercept) vil bli utført hos alle registrerte og behandlede pasienter på spesifiserte tidspunkter under både FOLFIRI-aflibercept induksjon og aflibercept vedlikeholdsbehandling, for å vurdere fritt/bundet aflibercept-forhold over sykluser og den potensielle korrelasjonen med kliniske endepunkter (sikkerhet og effekt).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Athens, Hellas, 11528
- Oncology Section, Dept of Clinical Therapeutics, General Hospital of Athens "Alexandra"
-
Athens, Hellas, 14564
- 2nd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
-
Athens, Hellas, 14564
- 3rd Dept of Medical Oncology, Agii Anargiri Cancer Hospital
-
Athens, Hellas, 15123
- 3rd Dept of Medical Oncology, Hygeia Hospital
-
Athens, Hellas, 18547
- 1st Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
-
Athens, Hellas, 18547
- 2nd Dept of Medical Oncology, Metropolitan Hospital
-
Athens, Hellas, 11522
- 2nd Dept of Internal Medicine, Agios Savvas Cancer Hospital
-
Athens, Hellas, 11525
- 251 Airforce Hospital
-
Athens, Hellas, 11527
- 2nd Dept of Internal Medicine, General Hospital of Athens "Hippokratio"
-
Athens, Hellas, 11527
- Oncology Unit, 3rd Dept of Internal Medicine, Athens School of Medicine, Sotiria General Hospital
-
Athens, Hellas, 12462
- Division of Oncology, 2nd Dept of Internal Medicine, University Hospital "Attiko"
-
Heraklio, Hellas, 71110
- Dept of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion
-
Ioannina, Hellas, 45500
- Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
-
Larissa, Hellas, 41334
- Oncology Dept, University Hospital of Larissa
-
Patras, Hellas
- Division of Oncology, Dept of Internal Medicine, University Hospital of Patras
-
Thermi, Hellas, 57001
- Thermi Clinic S.A.
-
Thessaloniki, Hellas, 56429
- Dept of Medical Oncology, Papageorgiou General Hospital
-
-
Mournies
-
Chania, Mournies, Hellas, 73300
- Agios Georgios Chania General Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- Histologisk påvist adenokarsinom i tykktarmen og/eller endetarmen
- Metastatisk sykdom bekreftet klinisk/radiologisk
- Signert skriftlig informert samtykke
- Ingen tidligere behandling for metastatisk sykdom
- Behørig dokumentert inoperabel metastatisk sykdom, dvs. ikke egnet for fullstendig kurativ kirurgisk reseksjon
- Minst én målbar eller evaluerbar lesjon vurdert ved computertomografi (CT) eller MR (magnetisk resonansavbildning) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1
- Alder ≥18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus (PS) 0-2
Tilstrekkelig hematologisk status:
- nøytrofiler (ANC) ≥1,5x109/L
- blodplater ≥100x109/L
- hemoglobin ≥9g/dL
- Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatininnivå <1,5 mg/dl og glomerulær filtreringshastighet>50 ml/min ved Cockroft/Gault-formel
Tilstrekkelig leverfunksjon:
- serumbilirubin ≤1,5 x øvre normalgrense (ULN)
- alkalisk fosfatase
- aspartataminotransferase (AST)
- alaninaminotransferase (ALT) < 5 x ULN
- Proteinuri <2+ (peilepinne urinalyse) eller ≤1g/24time
- Regelmessig oppfølging mulig
- Baseline-evalueringer utført før registrering: kliniske og blodevalueringer ikke mer enn 2 uker (14 dager) før registrering, tumorvurdering (røntgen thorax, CT-skanning eller MR, evaluering av ikke-målbare lesjoner) ikke mer enn 3 uker ( 21 dager) før registrering
- Første behandlingsforløp planlagt mindre enn 1 uke (7 dager) etter registrering
- For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ serumgraviditetstest innen 1 uke (7 dager) før start av studiebehandling
- Kvinnelige pasienter må forplikte seg til å bruke pålitelige og hensiktsmessige prevensjonsmetoder inntil minst tre måneder etter avsluttet studiebehandling (når aktuelt). Mannlige pasienter med en partner i fertil alder må godta å bruke prevensjon i tillegg til at partneren bruker en annen prevensjonsmetode under forsøket.
Eksklusjonskriterier
- Kun tilstedeværelse av benmetastaser
- Ukontrollert hyperkalsemi
- Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg til tross for medisinsk behandling), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati
- Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi)
- Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før studiestart
- Annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign kronisk sykdom
- Anamnese eller tilstedeværelse av metastaser fra sentralnervesystemet (CNS) med mindre det er tilstrekkelig behandlet (f. ikke-bestrålte CNS-metastaser, anfall som ikke kontrolleres med standard medisinsk behandling)
- Gilberts syndrom
- Intoleranse for atropinsulfat eller loperamid
- Kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel
- Behandling med Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer med mindre den seponeres > 7 dager før randomisering
- Enhver av følgende i 3 måneder før inkludering: grad 3-4 gastrointestinal blødning (med mindre på grunn av reseksjonert svulst), behandlingsresistent magesårsykdom, erosiv øsofagitt eller gastritt, infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom, eller divertikulitt
Annen samtidig eller tidligere malignitet, unntatt:
- tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen
- basal- eller plateepitelkarsinom i huden
- kreft i fullstendig remisjon i >5 år
- Enhver annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom, større operasjon eller traumatisk skade i løpet av de siste 28 dagene
- Gravide eller ammende kvinner
- Pasienter med kjent allergi mot eventuelle hjelpestoffer for å studere legemidler
- Anamnese med hjerteinfarkt og/eller hjerneslag eller andre arterielle trombotiske hendelser eller lungeemboli eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder før registrering
- Dårlig kontrollerte hjertearytmier
- Tarmobstruksjon
- Anamnese med alvorlig svulstblødning eller blødningsforstyrrelser
- Dårlig kontrollert antikoagulasjonsbehandling (INR>3,0 på coumadin eller heparinforbindelser)
- Palliativ strålebehandling innen 4 uker før registrering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: FOLFIRI-AFLIBERCEPT
Aflibercept 4 mg/kg administrert over 1 time på dag 1, etterfulgt av FOLFIRI-regime.
Behandlingen gjentas hver 2. uke.
FOLFIRI-regime: Irinotekan 180 mg/m² intravenøs (IV) infusjon og folinsyre 400 mg/m² IV infusjon etterfulgt av: 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² IV bolus etterfulgt av: 5-FU 2400 mg/m² kontinuerlig IV infusjon over 46 timer.
FOLFIRI-administrasjonen vil umiddelbart følge aflibercept-en.
Ved fravær av PD etter 6 måneder med kombinasjonen av kjemoterapi og aflibercept, vil pasienten bli behandlet med en vedlikeholdsbehandling med aflibercept alene inntil PD eller uakseptable toksisiteter, utforskers avgjørelse eller pasientens avslag på videre behandling eller død, avhengig av hva som kommer først.
|
Andre navn:
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) rate ved 1 år
Tidsramme: Inntil 1 år
|
Inntil 1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Evaluering av objektiv responsrate (ORR) definert som andelen pasienter med fullstendig respons (CR) eller partiell respons (PR) blant alle pasienter, vurdert i henhold til responsevalueringskriterier for solide svulster (RECIST) v1.1
Tidsramme: Inntil 20 måneder
|
Respons på behandling vil bli beskrevet i en frekvenstabell sammen med de tilsvarende prosentene og 95 % eksakte konfidensintervaller.
|
Inntil 20 måneder
|
|
Evaluering av total overlevelse (OS)
Tidsramme: Tidsintervall fra registrering til dato for død på grunn av enhver årsak vurdert opp til 60 måneder
|
Tidsintervall fra registrering til dato for død på grunn av enhver årsak vurdert opp til 60 måneder
|
|
|
Evaluering av progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Tidsintervall fra registrering til første dato for dokumentert progresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak vurdert opp til 60 måneder
|
Tidsintervall fra registrering til første dato for dokumentert progresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak vurdert opp til 60 måneder
|
|
|
Antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 4.0
Tidsramme: Inntil 40 måneder
|
Bivirkninger av sikkerhetspopulasjonen for FOLFIRI-aflibercept-behandlingsdelen og vedlikeholdsbehandlingen vil bli presentert i frekvenstabeller i henhold til grad, sammen med de tilsvarende prosentene (N,%)
|
Inntil 40 måneder
|
|
Tumorvev mRNA-nivåer av VEGFA-121, VEGFA121b, VEGF-B, PlGF, VEGF-C, Semaforiner, HIF1, VEGFR1, VEGFR2, Neuropiliner 1,2, Trombospondin, Angiopoietiner 1,2. Prediktiv betydning for svarprosent, PFS, OS.
Tidsramme: Tumorblokker vil bli samlet ved baseline
|
Tumorblokker vil bli samlet ved baseline
|
|
|
Steady-state konsentrasjon av fritt Aflibercept og VEGF-bundet Aflibercept i plasma. Prediktiv betydning for svarprosent, PFS, OS.
Tidsramme: På dag 1 av syklus 1, på dag 1 av syklus 3, på dag 1 i uke 3 av Aflibercept vedlikeholdsmonoterapi, ved slutten av behandlingen, vurdert opp til 20 måneder
|
På dag 1 av syklus 1, på dag 1 av syklus 3, på dag 1 i uke 3 av Aflibercept vedlikeholdsmonoterapi, ved slutten av behandlingen, vurdert opp til 20 måneder
|
|
|
Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) plasmakonsentrasjoner av VEGFA, løselig VEGFR1, løselig VEGFR2, VEGF-B, PlGF, basisk fibroblastvekstfaktor (bFGF), hepatocyttvekstfaktor (HGF). Prediktiv betydning for svarprosent, PFS, OS.
Tidsramme: På dag 1 av syklus 1, på dag 1 av syklus 3, på dag 1 i uke 3 av Aflibercept vedlikeholdsmonoterapi, ved slutten av behandlingen, vurdert opp til 20 måneder
|
På dag 1 av syklus 1, på dag 1 av syklus 3, på dag 1 i uke 3 av Aflibercept vedlikeholdsmonoterapi, ved slutten av behandlingen, vurdert opp til 20 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: George Pentheroudakis, MD, Ass.Prof, Dept of Medical Oncology, Ioannina University Hospital
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Kolonsykdommer
- Tarmsykdommer
- Intestinale neoplasmer
- Rektale sykdommer
- Kolorektale neoplasmer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Beskyttende agenter
- Topoisomerasehemmere
- Angiogenese-hemmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Mikronæringsstoffer
- Vitaminer
- Topoisomerase I-hemmere
- Motgift
- Vitamin B kompleks
- Hematinikk
- Fluorouracil
- Leucovorin
- Irinotekan
- Levoleucovorin
- Folsyre
- Aflibercept
Andre studie-ID-numre
- HE 6A/13
- 2013-002567-26 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .