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EPZ-5676 治疗携带 MLL 基因重排的复发/难治性白血病儿科患者的 1 期剂量递增和扩展队列研究

2023年6月15日 更新者：Epizyme, Inc.
一部分急性髓系白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者存在 MLL 基因重排，可在诊断时通过细胞遗传学或荧光原位杂交评估检测到。 一种叫做 DOT1L 的蛋白质在这些白血病的恶性过​​程中起着重要作用。 EPZ-5676 是一种阻断 DOT1L 活性的分子，因此正在对 MLL 重排白血病患者的治疗进行评估。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是 EPZ-5676 在儿科患者中的 1b 期研究。 该研究将分为两个阶段。 第一阶段将评估 EPZ-5676 的剂量递增，以确定 EPZ-5676 的最大耐受剂量（MTD）或推荐的 2 期剂量（RP2D）作为 28 天连续静脉输注。 一旦建立了 MTD 和/或 RP2D，研究的第二阶段将进一步评估 EPZ-5676 的安全性并评估抗白血病活性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

18

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大
        • The Hospital for Sick Kids
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • Childrens Hospital Los Angeles
      • San Francisco、California、美国、94143
        • University of California San Francisco Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Emory Children's Healthcare of Atlanta
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • Johns Hopkins University
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

3个月 至 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄：>3 个月至 <18 岁。

  2. 诊断：患者必须有记录的复发/难治性 ALL、AML 或急性白血病的模糊谱系，并符合以下标准：

    • 患者必须至少接受过适当的诱导治疗方案。 诱导治疗后白血病持续存在，或治疗过程中任何时候白血病复发（包括异基因造血干细胞移植）的患者均可入组；
    • 患者的骨髓中必须有 > 10% 的白血病母细胞；
    • 患者必须有涉及 MLL 基因的重排，包括通过 FISH、细胞遗传学分析、聚合酶链反应 (PCR) 或下一代测序 (NGS) 进行的涉及 11q23 的相互染色体易位，或通过 PCR 或 NGS 进行的 MLL 部分串联重复 (PTD)。
  3. 治疗选择：患者必须不符合或不适合已知具有治愈潜力的其他治疗方案。
  4. 性能水平：对于 pts > 12 年，Karnofsky > 50%；对于 < 12 岁的患者，Lansky > 50%。

  5. 既往治疗：在进入本研究之前，患者必须已从所有既往化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。

    骨髓抑制化疗：

    • 细胞毒性治疗完成后必须经过 14 天
    • 患者可能会接受羟基脲、低剂量阿糖胞苷和/或糖皮质激素，以在研究开始时控制外周血白血病细胞计数
    • 造血生长因子治疗完成后至少 7 天
    • 自生物制剂治疗完成后至少 7 天
    • 自接受嵌合抗原受体治疗或其他改良 T 细胞治疗后至少 21 天
    • 从之前的全身照射 (TBI) 起至少 60 天
    • 造血干细胞移植 (HSCT) 必须至少经过 60 天

  6. 肾和肝功能：患者必须具有足够的肾和肝功能，如以下实验室值所示：

    • 患者必须具有计算出的肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 60mL/min/1.73m2 或基于年龄/性别的正常血清肌酐
    • 总胆红素 < 1.5 x ULN 或正常结合胆红素
    • ALT 和 AST < 3 x ULN（除非归因于白血病参与）
  7. 心脏功能：通过超声心动图或 MUGA 扫描，患者的缩短分数 (SF) 必须 > 27% 或射血分数 (EF) > 50%。

排除标准：

  1. 患有 CNS 3 疾病或有症状的 CNS 疾病的患者
  2. 临床活动性心脏病，包括 QTc 延长或 PR 间期延长，或心律失常病史
  3. 接受免疫抑制或其他抗白血病治疗，不包括接受糖皮质激素治疗循环原始细胞计数的患者或接受稳定剂量（<20mg/m2/天泼尼松或等效剂量）全身或局部糖皮质激素治疗且≤ 1 级 GvHD 或逐渐减量的患者钙调磷酸酶抑制剂
  4. 具有已知出血素质或凝血酶原时间 (PT) 或 aPTT >1.5 x ULN 或纤维蛋白原 <0.5 x LLN 的患者
  5. 接受造血集落刺激因子的预防性使用
  6. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或乙型肝炎病毒（HBsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（抗-HCV 阳性）慢性感染史
  7. 正在积极治疗另一种并发恶性肿瘤
  8. 怀孕或哺乳的女性；
  9. 男性患者不愿意使用安全套
  10. 不受控制的并发疾病，包括但不限于不受控制的感染、严重的移植物抗宿主病 (GvHD)（2-4 级）或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况
  11. 同时接受 CYP3A 强诱导剂/抑制剂治疗的患者
  12. 已知有 21 三体综合征（唐氏综合症）病史、先天性免疫缺陷病史或遗传性骨髓衰竭病史的患者。
  13. 具有已知出血素质或 PT（凝血酶原时间）或 aPTT（活化部分凝血活酶时间）> 1.5x ULN 或 <0.5x LLN 的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：EPZ-5676
EPZ-5676 剂量递增和扩展队列
药品：EPZ-5676
每个 28 天周期进行 28 天连续静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
其他名称：
  • EPZ5676
  • DOT1L

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
确定 EPZ-5676 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。
大体时间：12个月
根据方案规定的剂量限制性不良事件的发生率确定 EPZ-5676 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
12个月
评估 EPZ-5676 作为连续静脉内 (CIV) 输注给药的安全性和耐受性
大体时间：22个月
安全性和耐受性将通过 EPZ-5676 治疗患者的不良事件发生率以及不良事件、生命体征、身体检查、12 导联心电图和实验室评估的评估来评估。
22个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
确定 EPZ-5676 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 概况
大体时间：18个月

药代动力学 (PK) 概况将包括 EPZ-5676 的 Cmax、AUC 和稳态浓度的分析。

药效学 (PD) 概况将评估 EPZ-5676 在外周血单核细胞 (PBMC) 和骨髓细胞中的作用。
18个月
评估抗肿瘤活性的早期证据
大体时间：18个月
将通过儿科患者的客观反应 (OR) 评估抗肿瘤活性
18个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
确定通过 CIV 输注接受 EPZ-5676 的儿科患者的脑脊液 (CSF) 浓度 EPZ-5676
大体时间：18个月
18个月
分析肿瘤细胞的体细胞突变作为反应的潜在预测因子
大体时间：18个月
体细胞突变包括 mRNA 和蛋白质或生物途径的标志物作为对 EPZ-5676 治疗反应的潜在预测因子
18个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Epizyme, Inc.

合作者

Celgene Corporation

调查人员

  • 首席研究员：Neal Shukla, MD、Memorial Sloan Kettering Cancer Center
  • 首席研究员：Lia Gore, MD、Children's Hospital Colorado
  • 首席研究员：Pat Brown, MD、Johns Hopkins University
  • 首席研究员：Lewis Silverman, MD、Dana Farber
  • 首席研究员：Jim A Whitlock, MD、Hospital of Sick Kids
  • 首席研究员：Cynthia Wetmore, MD PhD、Emory Children's Healthcare of Atlanta
  • 首席研究员：Todd Cooper, MD、Seattle Children's Hospital
  • 首席研究员：Maureen O'Brien, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • 首席研究员：Mignon Loh, MD、University of California, San Francisco
  • 首席研究员：Paul Gaynon, MD、Children's Hospital Los Angeles

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年5月1日

初级完成 (实际的)

2016年5月1日

研究完成 (实际的)

2016年6月1日

研究注册日期

首次提交

2014年5月11日

首先提交符合 QC 标准的

2014年5月15日

首次发布 (估计的)

2014年5月20日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2023年6月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年6月15日

最后验证

2020年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • EPZ-5676-12-002

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