En fas 1-dosupptrappning och utökad kohortstudie av EPZ-5676 vid behandling av pediatriska patienter med återfallande/refraktära leukemier som bär på en omarrangemang av MLL-genen

Inklusionskriterier:

1. Ålder: >3 månader till <18 år.

2. Diagnos: Patienter måste ha dokumenterat återfall/refraktär ALL, AML eller akut leukemi av tvetydig härstamning och uppfylla följande kriterier:

   • Patienterna måste åtminstone ha fått en lämplig induktionsterapiregim. Patienter med ihållande leukemi efter induktionsterapi eller med återfall av leukemi när som helst under behandlingsförloppet (inklusive allogen HSCT) är berättigade;
   • Patienter måste ha > 10 % leukemiblaster i benmärgen;
   • Patienterna måste ha omarrangemang som involverar MLL-genen, inklusive reciproka kromosomala translokationer som involverar 11q23 av FISH, cytogenetisk analys, polymeraskedjereaktion (PCR) eller nästa generations sekvensering (NGS) ELLER partiell tandemduplicering (PTD) av MLL genom PCR eller NGS.
3. Terapeutiska alternativ: Patienter måste vara olämpliga eller olämpliga för andra behandlingsregimer som är kända för att ha botande potential.
4. Prestationsnivå: Karnofsky > 50 % för poäng > 12 år; Lansky > 50 % för poäng < 12 år.

5. Tidigare terapi: Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

   Myelosuppressiv kemoterapi:

   • 14 dagar måste ha förflutit sedan cellgiftsbehandlingen avslutades
   • Patienter kan få hydroxiurea, lågdos cytarabin och/eller glukokortikoider för att kontrollera antalet perifera leukemiceller i blodet vid studiestart
   • Minst 7 dagar efter avslutad behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer
   • Minst 7 dagar efter avslutad behandling med ett biologiskt medel
   • Minst 21 dagar sedan mottagandet av chimär antigenreceptorterapi eller annan modifierad T-cellsterapi
   • Minst 60 dagar från föregående totalkroppsbestrålning (TBI)
   • Minst 60 dagar måste ha förflutit från hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

6. Njur- och leverfunktion: Patienten måste ha adekvata njur- och leverfunktioner enligt följande laboratorievärden:

   • Patienten måste ha ett beräknat kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60mL/min/1,73m2 eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön
   • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN för ålder eller normalt konjugerat bilirubin
   • ALAT och ASAT < 3 x ULN (såvida det inte beror på leukemipåverkan)
7. Hjärtfunktion: Patienten måste ha en förkortningsfraktion (SF) på > 27 % eller en ejektionsfraktion (EF) på > 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med CNS 3-sjukdom eller symptomatisk CNS-sjukdom
2. Kliniskt aktiv hjärtsjukdom inklusive förlängt QTc eller förlängt PR-intervall, eller historia av arytmier
3. Vid immunsuppressiv eller annan anti-leukemibehandling, uteslutande patienter som får glukokortikoider för hantering av cirkulerande blastantal eller patienter på en stabil dos (<20mg/m2/dag prednison eller motsvarande) av systemisk eller topikal glukokortikoidbehandling med ≤ grad 1 GvHD eller nedtrappande dos av kalcineurinhämmare
4. Patienter med känd blödningsdiates eller protrombintid (PT) eller aPTT >1,5 x ULN eller fibrinogen <0,5 x LLN
5. Mottagande profylaktisk användning av hematopoetiska kolonistimulerande faktorer
6. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk infektion med hepatit B-virus (HBsAg-positivt) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positivt)
7. Att vara aktivt behandlad för en annan samtidig malignitet
8. Gravida eller ammande kvinnor;
9. Manliga patienter som inte är villiga att använda kondom
10. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till okontrollerad infektion, signifikant graft-versus-host-sjukdom (GvHD) (grad 2-4) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
11. Patienter som samtidigt får starka inducerare/hämmare av CYP3A
12. Patienter med känd historia av Trisomi 21 (Downs syndrom), historia av medfödd immunbrist eller ärftlig märgsvikt.
13. Patienter med känd blödningsdiates, eller PT (protrombintid) eller aPTT (aktiverad partiell tromboplastintid) > 1,5x ULN eller <0,5x LLN.