Eskalace dávky a rozšířená kohortová studie fáze 1 EPZ-5676 v léčbě dětských pacientů s relapsující/refrakterní leukémií nesoucí přeuspořádání genu MLL

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: >3 měsíce až <18 let.

2. Diagnóza: Pacienti musí mít zdokumentovanou relabující/refrakterní ALL, AML nebo akutní leukémii nejednoznačné linie a musí splňovat následující kritéria:

   • Pacienti musí mít alespoň odpovídající režim indukční terapie. Pacienti s přetrvávající leukémií po indukční terapii nebo s recidivou leukémie kdykoli v průběhu léčby (včetně alogenní HSCT) jsou způsobilí;
   • Pacienti musí mít > 10 % leukemických blastů v kostní dřeni;
   • Pacienti musí mít přeuspořádání zahrnující gen MLL, včetně recipročních chromozomálních translokací zahrnujících 11q23 pomocí FISH, cytogenetické analýzy, polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS) NEBO částečné tandemové duplikace (PTD) MLL pomocí PCR nebo NGS.
3. Terapeutické možnosti: Pacienti musí být nezpůsobilí nebo nevhodní pro jiné léčebné režimy, o kterých je známo, že mají léčebný potenciál.
4. Úroveň výkonnosti: Karnofsky > 50 % pro pts > 12 let; Lansky > 50 % pro pacienty < 12 let.

5. Předchozí terapie: Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

   Myelosupresivní chemoterapie:

   • Od ukončení cytotoxické terapie musí uplynout 14 dní
   • Pacienti mohou při vstupu do studie dostávat hydroxymočovinu, nízké dávky cytarabinu a/nebo glukokortikoidy ke kontrole počtu leukemických buněk v periferní krvi
   • Minimálně 7 dní od ukončení terapie hematopoetickými růstovými faktory
   • Minimálně 7 dní od ukončení terapie biologickým přípravkem
   • Alespoň 21 dní od přijetí terapie chimérickým antigenním receptorem nebo jiné modifikované terapie T lymfocyty
   • Minimálně 60 dní od předchozího celkového ozáření těla (TBI)
   • Od transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) musí uplynout alespoň 60 dní

6. Funkce ledvin a jater: Pacient musí mít adekvátní funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   • Pacient musí mít vypočtenou clearance kreatininu nebo radioizotopovou GFR > 60 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví
   • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN pro věk nebo normální konjugovaný bilirubin
   • ALT a AST < 3 x ULN (pokud to není způsobeno leukemickým postižením)
7. Srdeční funkce: Pacient musí mít zkracovací frakci (SF) > 27 % nebo ejekční frakci (EF) > 50 % podle echokardiogramu nebo skenu MUGA.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s onemocněním CNS 3 nebo symptomatickým onemocněním CNS
2. Klinicky aktivní srdeční onemocnění včetně prodlouženého QTc nebo prodlouženého PR intervalu nebo arytmií v anamnéze
3. Při imunosupresivní nebo jiné antileukemické léčbě, s výjimkou pacientů užívajících glukokortikoidy k léčbě počtu cirkulujících blastů nebo pacientů na stabilní dávce (<20 mg/m2/den prednisonu nebo ekvivalentu) systémové nebo lokální léčby glukokortikoidy s GvHD ≤ 1. stupně nebo se snižující dávkou inhibitoru kalcineurinu
4. Pacienti se známou krvácivou diatézou nebo protrombinovým časem (PT) nebo aPTT >1,5 x ULN nebo fibrinogen <0,5 x LLN
5. Příjem profylaktického použití faktorů stimulujících hematopoetické kolonie
6. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronické infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní)
7. Být aktivně léčen pro jinou souběžnou malignitu
8. Těhotné nebo kojící ženy;
9. Mužští pacienti nejsou ochotni používat kondom
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen nekontrolované infekce, závažného onemocnění štěpu proti hostiteli (GvHD) (2.–4. stupeň) nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie
11. Pacienti, kteří současně užívají silné induktory/inhibitory CYP3A
12. Pacienti se známou anamnézou trizomie 21 (Downův syndrom), anamnézou vrozené imunodeficience nebo dědičnou poruchou dřeně.
13. Pacienti se známou krvácivou diatézou nebo PT (protrombinový čas) nebo aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) > 1,5x ULN nebo <0,5x LLN.