Фаза 1 повышения дозы и расширенное когортное исследование EPZ-5676 при лечении педиатрических пациентов с рецидивирующим/рефрактерным лейкозом, имеющим реаранжировку гена MLL

Критерии включения:

1. Возраст: от >3 месяцев до <18 лет.

2. Диагноз: пациенты должны иметь документально подтвержденный рецидивирующий/рефрактерный ОЛЛ, ОМЛ или острый лейкоз неоднозначного происхождения и соответствовать следующим критериям:

   • Пациенты должны, по крайней мере, получить соответствующий режим индукционной терапии. Пациенты с персистирующей лейкемией после индукционной терапии или с рецидивом лейкемии в любое время в течение курса лечения (включая аллогенную ТГСК) имеют право;
   • У пациентов должно быть > 10% лейкемических бластов в костном мозге;
   • У пациентов должна быть реаранжировка с участием гена MLL, включая реципрокные хромосомные транслокации с участием 11q23 с помощью FISH, цитогенетического анализа, полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования следующего поколения (NGS) ИЛИ частичная тандемная дупликация (PTD) MLL с помощью ПЦР или NGS.
3. Терапевтические возможности: пациенты должны быть неподходящими или неподходящими для других схем лечения, о которых известно, что они обладают лечебным потенциалом.
4. Уровень успеваемости: Karnofsky > 50% для пациентов > 12 лет; Lansky > 50% для пациентов в возрасте < 12 лет.

5. Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

   Миелосупрессивная химиотерапия:

   • С момента завершения цитостатической терапии должно пройти 14 дней.
   • Пациенты могут получать гидроксимочевину, низкие дозы цитарабина и/или глюкокортикоиды для контроля количества лейкозных клеток в периферической крови при включении в исследование.
   • Не менее 7 дней после завершения терапии гемопоэтическими факторами роста
   • Не менее 7 дней после завершения терапии биологическим агентом
   • Не менее 21 дня после получения терапии химерными антигенными рецепторами или другой терапии модифицированными Т-клетками
   • Не менее 60 дней после предшествующего тотального облучения тела (ЧМТ)
   • С момента трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) должно пройти не менее 60 дней.

6. Почечная и печеночная функции: у пациента должны быть адекватные почечные и печеночные функции, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

   • Пациент должен иметь расчетный клиренс креатинина или радиоизотопную СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола.
   • Общий билирубин <1,5 x ВГН для возраста или нормальный конъюгированный билирубин
   • АЛТ и АСТ < 3 x ULN (если это не связано с лейкемией)
7. Сердечная функция: у пациента должна быть фракция укорочения (SF) > 27% или фракция выброса (EF) > 50% по эхокардиограмме или сканированию MUGA.

Критерий исключения:

1. Пациенты с заболеванием ЦНС 3 или симптоматическим заболеванием ЦНС
2. Клинически активное заболевание сердца, включая удлинение интервала QTc или удлинение интервала PR, или аритмии в анамнезе.
3. При иммуносупрессивной или другой противолейкемической терапии, за исключением пациентов, получающих глюкокортикоиды для контроля числа циркулирующих бластов, или пациентов, получающих стабильную дозу (<20 мг/м2/день преднизолона или его эквивалента) системной или местной терапии глюкокортикоидами с РТПХ ≤ 1 степени или с уменьшением дозы ингибитора кальциневрина
4. Пациенты с известным геморрагическим диатезом или протромбиновым временем (ПВ) или аЧТВ >1,5 x ВГН или фибриногеном <0,5 x НГН
5. Прием профилактического применения кроветворных колониестимулирующих факторов
6. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или хроническая инфекция вирусом гепатита В (HBsAg положительный) или вирусом гепатита С (анти-HCV положительный)
7. Активное лечение от другого сопутствующего злокачественного новообразования
8. беременные или кормящие самки;
9. Пациенты мужского пола, не желающие использовать презерватив
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, выраженную реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (степень 2–4) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
11. Пациенты, одновременно получающие сильные индукторы/ингибиторы CYP3A.
12. Пациенты с известной историей трисомии 21 (синдром Дауна), историей врожденного иммунодефицита или наследственной недостаточности костного мозга.
13. Пациенты с известным геморрагическим диатезом или ПВ (протромбиновое время) или аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) > 1,5x ВГН или <0,5x НГН.