Faza 1 eskalacji dawki i rozszerzone badanie kohortowe EPZ-5676 w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nawracającymi/opornymi na leczenie białaczkami z przegrupowaniem genu MLL

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: od >3 miesięcy do <18 lat.

2. Diagnoza: Pacjenci muszą mieć udokumentowaną nawrotową/oporną na leczenie ALL, AML lub ostrą białaczkę o niejednoznacznym pochodzeniu i spełniać następujące kryteria:

   • Pacjenci muszą przynajmniej otrzymać odpowiedni schemat terapii indukcyjnej. Kwalifikują się pacjenci z przetrwałą białaczką po terapii indukcyjnej lub z nawrotem białaczki w dowolnym momencie leczenia (w tym po allogenicznym HSCT);
   • Pacjenci muszą mieć > 10% blastów białaczkowych w szpiku kostnym;
   • Pacjenci muszą mieć rearanżację obejmującą gen MLL, w tym wzajemne translokacje chromosomalne obejmujące 11q23 metodą FISH, analizę cytogenetyczną, reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) LUB częściową duplikację tandemową (PTD) MLL metodą PCR lub NGS.
3. Opcje terapeutyczne: Pacjenci muszą być niekwalifikujący się lub nieodpowiedni do innych schematów leczenia, o których wiadomo, że mają potencjał leczniczy.
4. Poziom wydajności: Karnofsky > 50% dla pts > 12 lat; Lansky'ego > 50% dla pacjentów < 12 lat.

5. Wcześniejsza terapia: Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

   Chemioterapia mielosupresyjna:

   • Od zakończenia leczenia cytotoksycznego musi upłynąć 14 dni
   • Pacjenci mogą otrzymywać hydroksymocznik, małą dawkę cytarabiny i/lub glikokortykosteroidy w celu kontrolowania liczby komórek białaczkowych krwi obwodowej na początku badania
   • Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii krwiotwórczymi czynnikami wzrostu
   • Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym
   • Co najmniej 21 dni od otrzymania terapii chimerycznym receptorem antygenowym lub innej zmodyfikowanej terapii limfocytami T
   • Co najmniej 60 dni od wcześniejszego napromieniania całego ciała (TBI)
   • Musi upłynąć co najmniej 60 dni od przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)

6. Czynność nerek i wątroby: pacjent musi mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

   • Pacjent musi mieć obliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR > 60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci
   • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN dla wieku lub normalna bilirubina sprzężona
   • AlAT i AspAT < 3 x GGN (chyba, że ​​przypisuje się je zajęciu białaczkowemu)
7. Czynność serca: Pacjent musi mieć frakcję skracania (SF) > 27% lub frakcję wyrzutową (EF) > 50% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z chorobą OUN 3 lub objawową chorobą OUN
2. Klinicznie czynna choroba serca, w tym wydłużony odstęp QTc lub wydłużony odstęp PR lub arytmie w wywiadzie
3. Podczas leczenia immunosupresyjnego lub innego leczenia przeciwbiałaczkowego, z wyłączeniem pacjentów otrzymujących glikokortykosteroidy w celu kontrolowania liczby krążących komórek blastycznych lub pacjentów otrzymujących stabilną dawkę (<20 mg/m2/dobę prednizonu lub równoważną) ogólnoustrojowego lub miejscowego leczenia glikokortykosteroidami z GvHD stopnia ≤ 1 lub dawką zmniejszaną inhibitora kalcyneuryny
4. Pacjenci ze stwierdzoną skazą krwotoczną lub czasem protrombinowym (PT) lub aPTT >1,5 x GGN lub fibrynogenem <0,5 x DGN
5. Przyjmowanie profilaktyczne stosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych
6. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni)
7. Aktywne leczenie z powodu innego współistniejącego nowotworu złośliwego
8. Kobiety w ciąży lub karmiące;
9. Pacjenci płci męskiej nie chcą używać prezerwatywy
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, istotna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) (stopień 2-4) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
11. Pacjenci, którzy jednocześnie otrzymują silne induktory/inhibitory CYP3A
12. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie trisomią 21 (zespół Downa), wrodzonym niedoborem odporności lub wrodzonym zaburzeniem niewydolności szpiku w wywiadzie.
13. Pacjenci ze stwierdzoną skazą krwotoczną lub PT (czas protrombinowy) lub aPTT (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji) > 1,5 x GGN lub <0,5 x DGN.