En fase 1 doseeskalering og utvidet kohortstudie av EPZ-5676 i behandling av pediatriske pasienter med residiverende/refraktære leukemier som bærer en omorganisering av MLL-genet

Inklusjonskriterier:

1. Alder: >3 måneder til <18 år.

2. Diagnose: Pasienter må ha dokumentert residiverende/refraktær ALL, AML eller akutt leukemi av tvetydig avstamning og oppfylle følgende kriterier:

   • Pasienter må minst ha fått et passende induksjonsbehandlingsregime. Pasienter med vedvarende leukemi etter induksjonsterapi, eller med tilbakefall av leukemi når som helst i løpet av behandlingen (inkludert allogen HSCT) er kvalifisert;
   • Pasienter må ha > 10 % leukemiblaster i benmargen;
   • Pasienter må ha omorganisering som involverer MLL-genet, inkludert resiproke kromosomale translokasjoner som involverer 11q23 av FISH, cytogenetisk analyse, polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering (NGS) ELLER partiell tandemduplikasjon (PTD) av MLL ved PCR eller NGS.
3. Terapeutiske alternativer: Pasienter må ikke være kvalifisert eller upassende for andre behandlingsregimer som er kjent for å ha kurativt potensial.
4. Ytelsesnivå: Karnofsky > 50 % for poeng > 12 år; Lansky > 50 % for pkt < 12 år.

5. Tidligere terapi: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

   Myelosuppressiv kjemoterapi:

   • Det skal ha gått 14 dager siden avsluttet cellegiftbehandling
   • Pasienter kan få hydroksyurea, lavdose cytarabin og/eller glukokortikoider for å kontrollere antallet perifere blodleukemiske celler ved studiestart
   • Minst 7 dager siden avsluttet behandling med hematopoietiske vekstfaktorer
   • Minst 7 dager siden avsluttet behandling med et biologisk middel
   • Minst 21 dager siden mottak av kimær antigenreseptorterapi eller annen modifisert T-celleterapi
   • Minst 60 dager fra tidligere total kroppsbestråling (TBI)
   • Minst 60 dager må ha gått fra hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT)

6. Nyre- og leverfunksjon: Pasienten må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner som indikert av følgende laboratorieverdier:

   • Pasienten må ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60mL/min/1,73m2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder/kjønn
   • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN for alder eller normalt konjugert bilirubin
   • ALAT og ASAT < 3 x ULN (med mindre det skyldes leukemipåvirkning)
7. Hjertefunksjon: Pasienten må ha en forkortende fraksjon (SF) på > 27 % eller en ejeksjonsfraksjon (EF) på > 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med CNS 3-sykdom eller symptomatisk CNS-sykdom
2. Klinisk aktiv hjertesykdom inkludert forlenget QTc eller forlenget PR-intervall, eller historie med arytmier
3. Ved immunsuppressiv eller annen anti-leukemibehandling, ekskludert pasienter som får glukokortikoider for behandling av sirkulerende blastantall eller pasienter på en stabil dose (<20mg/m2/dag prednison eller tilsvarende) av systemisk eller topikal glukokortikoidbehandling med ≤ grad 1 GvHD eller nedtrappende dose av kalsineurinhemmer
4. Pasienter med kjent blødningsdiatese eller protrombintid (PT) eller aPTT >1,5 x ULN eller fibrinogen <0,5 x LLN
5. Motta profylaktisk bruk av hematopoetiske kolonistimulerende faktorer
6. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv)
7. Blir aktivt behandlet for en annen samtidig malignitet
8. gravide eller ammende kvinner;
9. Mannlige pasienter som ikke er villige til å bruke kondom
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til ukontrollert infeksjon, signifikant graft-versus-host-sykdom (GvHD) (grad 2-4), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
11. Pasienter som samtidig får sterke induktorer/hemmere av CYP3A
12. Pasienter med kjent historie med Trisomi 21 (Downs syndrom), historie med medfødt immunsvikt eller arvelig margsvikt.
13. Pasienter med kjent blødningsdiatese, eller PT (protrombintid) eller aPTT (aktivert partiell tromboplastintid) > 1,5x ULN eller <0,5x LLN.