Une escalade de dose de phase 1 et une étude de cohorte élargie d'EPZ-5676 dans le traitement de patients pédiatriques atteints de leucémies récidivantes/réfractaires portant un réarrangement du gène MLL

Critère d'intégration:

1. Âge : >3 mois à <18 ans.

2. Diagnostic : les patients doivent avoir une LAL, une LMA ou une leucémie aiguë récidivante/réfractaire documentée de lignée ambiguë et répondre aux critères suivants :

   • Les patients doivent avoir au moins reçu un traitement d'induction approprié. Les patients atteints de leucémie persistante après le traitement d'induction ou présentant une récidive de la leucémie à tout moment au cours du traitement (y compris la GCSH allogénique) sont éligibles ;
   • Les patients doivent avoir > 10 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ;
   • Les patients doivent avoir un réarrangement impliquant le gène MLL, y compris des translocations chromosomiques réciproques impliquant 11q23 par FISH, une analyse cytogénétique, une réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou un séquençage de nouvelle génération (NGS) OU une duplication partielle en tandem (PTD) de MLL par PCR ou NGS.
3. Options thérapeutiques : les patients doivent être inéligibles ou inappropriés pour d'autres schémas thérapeutiques connus pour avoir un potentiel curatif.
4. Niveau de performance : Karnofsky > 50 % pour les pts > 12 ans ; Lansky > 50 % pour les patients < 12 ans.

5. Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

   Chimiothérapie myélosuppressive :

   • 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique
   • Les patients peuvent recevoir de l'hydroxyurée, de la cytarabine à faible dose et/ou des glucocorticoïdes pour contrôler le nombre de cellules leucémiques du sang périphérique à l'entrée dans l'étude
   • Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques
   • Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique
   • Au moins 21 jours depuis la réception d'un traitement par récepteur antigénique chimérique ou d'un autre traitement par lymphocytes T modifiés
   • Au moins 60 jours après une irradiation corporelle totale (TBI) antérieure
   • Au moins 60 jours doivent s'être écoulés depuis la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

6. Fonction rénale et hépatique : Le patient doit avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un DFG radio-isotopique > 60 mL/min/1,73 m2 ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge/du sexe
   • Bilirubine totale < 1,5 x LSN pour l'âge ou bilirubine conjuguée normale
   • ALT et AST < 3 x LSN (sauf si attribué à une atteinte leucémique)
7. Fonction cardiaque : le patient doit avoir une fraction de raccourcissement (SF) de > 27 % ou une fraction d'éjection (FE) de > 50 % par échocardiogramme ou MUGA.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une maladie du SNC 3 ou d'une maladie symptomatique du SNC
2. Maladie cardiaque cliniquement active, y compris intervalle QTc prolongé ou intervalle PR prolongé, ou antécédents d'arythmies
3. Sous traitement immunosuppresseur ou autre traitement anti-leucémique, à l'exclusion des patients recevant des glucocorticoïdes pour la gestion du nombre de blastes circulants ou des patients recevant une dose stable (< 20 mg/m2/jour de prednisone ou équivalent) d'un traitement systémique ou topique par des glucocorticoïdes avec une GvHD de grade ≤ 1 ou une dose décroissante d'inhibiteur de la calcineurine
4. Patients présentant une diathèse hémorragique connue ou un temps de prothrombine (PT) ou un TCA > 1,5 x LSN ou un fibrinogène < 0,5 x LLN
5. Recevoir une utilisation prophylactique de facteurs de stimulation des colonies hématopoïétiques
6. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif)
7. Être activement traité pour une autre tumeur maligne concomitante
8. Femmes enceintes ou allaitantes ;
9. Patients de sexe masculin refusant d'utiliser un préservatif
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée, une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (grade 2-4) ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
11. Patients recevant simultanément des inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A
12. Patients ayant des antécédents connus de trisomie 21 (syndrome de Down), des antécédents d'immunodéficience congénitale ou d'insuffisance médullaire héréditaire.
13. Patients avec diathèse hémorragique connue, ou PT (temps de prothrombine) ou aPTT (temps de thromboplastine partielle activée) > 1,5x LSN ou <0,5x LLN.