Um escalonamento de dose de fase 1 e estudo de coorte expandido de EPZ-5676 no tratamento de pacientes pediátricos com leucemias recidivantes/refratárias com um rearranjo do gene MLL

Critério de inclusão:

1. Idade: >3 meses a <18 anos de idade.

2. Diagnóstico: Os pacientes devem ter LLA recidivante/refratária documentada, LMA ou leucemia aguda de linhagem ambígua e atender aos seguintes critérios:

   • Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime de terapia de indução adequado. Pacientes com leucemia persistente após a terapia de indução, ou com recorrência de leucemia em qualquer momento durante o tratamento (incluindo HSCT alogênico) são elegíveis;
   • Os pacientes devem ter > 10% de blastos leucêmicos na medula óssea;
   • Os pacientes devem ter rearranjo envolvendo o gene MLL, incluindo translocações cromossômicas recíprocas envolvendo 11q23 por FISH, análise citogenética, reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) OU duplicação em tandem parcial (PTD) de MLL por PCR ou NGS.
3. Opções terapêuticas: Os pacientes devem ser inelegíveis ou inadequados para outros regimes de tratamento conhecidos por terem potencial curativo.
4. Nível de Desempenho: Karnofsky > 50% para pts > 12 anos; Lansky > 50% para pts < 12 anos de idade.

5. Terapia prévia: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo.

   Quimioterapia Mielossupressora:

   • 14 dias devem ter decorrido desde o término da terapia citotóxica
   • Os pacientes podem receber hidroxiureia, baixa dose de citarabina e/ou glicocorticóides para controlar a contagem de células leucêmicas do sangue periférico na entrada no estudo
   • Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com fatores de crescimento hematopoiéticos
   • Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico
   • Pelo menos 21 dias desde o recebimento da terapia com receptor de antígeno quimérico ou outra terapia com células T modificadas
   • Pelo menos 60 dias antes da irradiação total do corpo (TBI)
   • Pelo menos 60 dias devem ter decorrido desde o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)

6. Função renal e hepática: O paciente deve ter funções renais e hepáticas adequadas conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   • O paciente deve ter uma depuração de creatinina calculada ou radioisótopo GFR > 60mL/min/1,73m2 ou uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo
   • Bilirrubina total < 1,5 x LSN para a idade ou bilirrubina conjugada normal
   • ALT e AST < 3 x LSN (a menos que atribuído ao envolvimento leucêmico)
7. Função cardíaca: O paciente deve ter uma fração de encurtamento (SF) de > 27% ou uma fração de ejeção (EF) de > 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com doença do SNC 3 ou doença sintomática do SNC
2. Doença cardíaca clinicamente ativa, incluindo QTc prolongado ou intervalo PR prolongado, ou história de arritmias
3. Em terapia imunossupressora ou outra terapia antileucêmica, excluindo pacientes recebendo glicocorticoides para controle da contagem de blastos circulantes ou pacientes em dose estável (<20mg/m2/dia de prednisona ou equivalente) de terapia glicocorticoide sistêmico ou tópico com GvHD ≤ Grau 1 ou dose gradual de inibidor de calcineurina
4. Pacientes com diátese hemorrágica conhecida ou tempo de protrombina (PT) ou aPTT >1,5 x LSN ou fibrinogênio <0,5 x LSN
5. Recebendo uso profilático de fatores estimuladores de colônias hematopoiéticas
6. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo)
7. Sendo tratado ativamente para outra malignidade concomitante
8. Mulheres grávidas ou amamentando;
9. Pacientes do sexo masculino não querem usar preservativo
10. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção descontrolada, doença significativa do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) (Grau 2-4) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
11. Pacientes que estão recebendo concomitantemente fortes indutores/inibidores de CYP3A
12. Pacientes com história conhecida de Trissomia 21 (Síndrome de Down), história de imunodeficiência congênita ou distúrbio hereditário de insuficiência medular.
13. Pacientes com diátese hemorrágica conhecida, ou PT (tempo de protrombina) ou aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) > 1,5x LSN ou <0,5x LSN.