Uno studio di coorte ampliato e di aumento della dose di fase 1 di EPZ-5676 nel trattamento di pazienti pediatrici con leucemie recidivanti/refrattarie che presentano un riarrangiamento del gene MLL

Criterio di inclusione:

1. Età: da >3 mesi a <18 anni.

2. Diagnosi: i pazienti devono avere LLA recidivante/refrattaria documentata, AML o leucemia acuta di lignaggio ambiguo e soddisfare i seguenti criteri:

   • I pazienti devono aver ricevuto almeno un regime di terapia di induzione appropriato. Sono ammissibili i pazienti con leucemia persistente dopo la terapia di induzione o con recidiva di leucemia in qualsiasi momento durante il corso del trattamento (incluso l'HSCT allogenico);
   • I pazienti devono avere > 10% di blasti leucemici nel midollo osseo;
   • I pazienti devono avere un riarrangiamento che coinvolga il gene MLL, incluse traslocazioni cromosomiche reciproche che coinvolgono 11q23 mediante FISH, analisi citogenetica, reazione a catena della polimerasi (PCR) o sequenziamento di nuova generazione (NGS) o duplicazione tandem parziale (PTD) di MLL mediante PCR o NGS.
3. Opzioni terapeutiche: i pazienti devono essere non idonei o inappropriati per altri regimi terapeutici noti per avere un potenziale curativo.
4. Livello di prestazione: Karnofsky > 50% per pazienti > 12 anni; Lansky > 50% per pazienti < 12 anni di età.

5. Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

   Chemioterapia mielosoppressiva:

   • Devono essere trascorsi 14 giorni dal completamento della terapia citotossica
   • I pazienti possono ricevere idrossiurea, citarabina a basso dosaggio e/o glucocorticoidi per controllare la conta delle cellule leucemiche del sangue periferico all'ingresso nello studio
   • Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con fattori di crescita emopoietici
   • Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico
   • Almeno 21 giorni dal ricevimento della terapia del recettore dell'antigene chimerico o di altra terapia con cellule T modificate
   • Almeno 60 giorni dalla precedente irradiazione corporea totale (TBI)
   • Devono essere trascorsi almeno 60 giorni dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)

6. Funzionalità renale ed epatica: il paziente deve avere una funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   • Il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o GFR radioisotopico > 60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età/sesso
   • Bilirubina totale < 1,5 x ULN per età o bilirubina coniugata normale
   • ALT e AST < 3 x ULN (a meno che non siano attribuiti a coinvolgimento leucemico)
7. Funzione cardiaca: il paziente deve avere una frazione di accorciamento (SF) > 27% o una frazione di eiezione (EF) > 50% all'ecocardiogramma o alla scansione MUGA.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattia del SNC 3 o malattia sintomatica del SNC
2. Malattia cardiaca clinicamente attiva incluso QTc prolungato o intervallo PR prolungato o anamnesi di aritmie
3. In terapia immunosoppressiva o altra terapia antileucemica, esclusi i pazienti che ricevono glucocorticoidi per la gestione della conta dei blasti circolanti o i pazienti che assumono una dose stabile (<20 mg/m2/giorno di prednisone o equivalente) di terapia sistemica o topica con glucocorticoidi con GvHD di grado ≤ 1 o dose ridotta dell'inibitore della calcineurina
4. Pazienti con diatesi emorragica nota o tempo di protrombina (PT) o aPTT >1,5 x ULN o fibrinogeno <0,5 x LLN
5. Ricezione dell'uso profilattico di fattori stimolanti le colonie ematopoietiche
6. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica da virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo)
7. Essere attivamente trattati per un altro tumore maligno concomitante
8. Donne incinte o che allattano;
9. Pazienti maschi non disposti a usare il preservativo
10. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezioni non controllate, malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) significativa (Grado 2-4) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
11. Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente forti induttori/inibitori del CYP3A
12. Pazienti con anamnesi nota di Trisomia 21 (sindrome di Down), anamnesi di immunodeficienza congenita o disturbo ereditario da insufficienza midollare.
13. Pazienti con diatesi emorragica nota, o PT (tempo di protrombina) o aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) > 1,5 volte l'ULN o <0,5 volte l'LLN.