Vaiheen 1 annoksen eskalointi ja laajennettu kohorttitutkimus EPZ-5676:sta hoidettaessa lapsipotilaita, joilla on uusiutuneita/refraktorisia leukemioita, joissa on MLL-geenin uudelleenjärjestely

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: >3kk - <18v.

2. Diagnoosi: Potilailla on oltava dokumentoitu relapsoitunut/refraktiivinen ALL, AML tai akuutti leukemia, jonka syntyperä on epäselvä, ja heidän on täytettävä seuraavat kriteerit:

   • Potilaiden on oltava saaneet vähintään asianmukaista induktiohoitoa. Potilaat, joilla on jatkuva leukemia induktiohoidon jälkeen tai joilla leukemia uusiutuu milloin tahansa hoidon aikana (mukaan lukien allogeeninen HSCT), ovat kelvollisia;
   • Potilaiden luuytimessä on oltava yli 10 % leukeemisia blasteja;
   • Potilailla on oltava MLL-geeniin liittyvä uudelleenjärjestely, mukaan lukien käänteiset kromosomitranslokaatiot, joihin liittyy 11q23 FISH:n avulla, sytogeneettinen analyysi, polymeraasiketjureaktio (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) TAI MLL:n osittainen tandemdublikaatio (PTD) PCR:n tai NGS:n avulla.
3. Terapeuttiset vaihtoehdot: Potilaiden tulee olla kelpaamattomia tai sopimattomia muihin hoito-ohjelmiin, joilla tiedetään olevan parantavia mahdollisuuksia.
4. Suorituskykytaso: Karnofsky > 50 % pisteille > 12 vuotta; Lansky > 50 % alle 12-vuotiaille henkilöille.

5. Aikaisempi hoito: Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

   Myelosuppressiivinen kemoterapia:

   • Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut 14 päivää
   • Potilaat voivat saada hydroksiureaa, pieniannoksisia sytarabiinia ja/tai glukokortikoideja perifeerisen veren leukeemisten solujen määrän kontrolloimiseksi tutkimukseen tullessa
   • Vähintään 7 päivää hematopoieettisten kasvutekijöiden hoidon päättymisestä
   • Vähintään 7 päivää biologisen aineen hoidon päättymisestä
   • Vähintään 21 päivää kimeerisen antigeenireseptorihoidon tai muun muunnetun T-soluhoidon saamisesta
   • Vähintään 60 päivää aikaisemmasta kokonaiskehon säteilytyksestä (TBI)
   • Hematopoieettisten kantasolujen siirrosta (HSCT) on oltava kulunut vähintään 60 päivää

6. Munuaisten ja maksan toiminta: Potilaan munuaisten ja maksan on oltava riittävät seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

   • Potilaan lasketun kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava > 60 ml/min/1,73 m2 tai normaali seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella
   • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN iän mukaan tai normaali konjugoitu bilirubiini
   • ALT ja AST < 3 x ULN (ellei liity leukemiaan)
7. Sydämen toiminta: Potilaan lyhentyvän fraktion (SF) on oltava > 27 % tai ejektiofraktion (EF) > 50 % kaikukardiogrammin tai MUGA-skannauksen perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on CNS 3 -sairaus tai oireinen keskushermostosairaus
2. Kliinisesti aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien pidentynyt QTc-aika tai pitkittynyt PR-aika tai aiemmat rytmihäiriöt
3. Immunosuppressiivisessa tai muussa leukemiahoidossa, pois lukien potilaat, jotka saavat glukokortikoideja verenkierron blastimäärän hallintaan tai potilaat, jotka saavat vakaan annoksen (<20 mg/m2/vrk prednisoni tai vastaava) systeemistä tai paikallista glukokortikoidihoitoa ≤ Grade 1 GvHD tai kapenevan annoksen kalsineuriinin estäjän
4. Potilaat, joilla on tunnettu verenvuotodiateesi tai protrombiiniaika (PT) tai aPTT > 1,5 x ULN tai fibrinogeeni < 0,5 x LLN
5. Hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden profylaktinen käyttö
6. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai krooninen hepatiitti B -virusinfektio (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C -virus (anti-HCV-positiivinen)
7. Aktiivista hoitoa toisen samanaikaisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi
8. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
9. Miespotilaat, jotka eivät halua käyttää kondomia
10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, merkittävä siirrännäis-isäntätauti (GvHD) (aste 2–4) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
11. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A:n induktoreita/estäjiä
12. Potilaat, joilla on aiemmin ollut Trisomia 21 (Downin oireyhtymä), synnynnäinen immuunipuutos tai perinnöllinen luuytimen vajaatoiminta.
13. Potilaat, joilla on tunnettu verenvuotodiateesi tai PT (protrombiiniaika) tai aPTT (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika) > 1,5 x ULN tai < 0,5 x LLN.