En fase 1 dosiseskalering og udvidet kohorteundersøgelse af EPZ-5676 i behandling af pædiatriske patienter med recidiverende/refraktære leukæmier, der bærer en omarrangering af MLL-genet

Inklusionskriterier:

1. Alder: >3 måneder til <18 år.

2. Diagnose: Patienter skal have dokumenteret recidiverende/refraktær ALL, AML eller akut leukæmi af tvetydig afstamning og opfylde følgende kriterier:

   • Patienter skal som minimum have modtaget et passende induktionsterapiregime. Patienter med vedvarende leukæmi efter induktionsterapi eller med tilbagefald af leukæmi på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingsforløbet (inklusive allogen HSCT) er kvalificerede;
   • Patienter skal have > 10 % leukæmi-blaster i knoglemarven;
   • Patienter skal have omlejring, der involverer MLL-genet, herunder gensidige kromosomale translokationer, der involverer 11q23 af FISH, cytogenetisk analyse, polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventering (NGS) ELLER partiel tandemduplikation (PTD) af MLL ved PCR eller NGS.
3. Terapeutiske muligheder: Patienter skal være uegnede eller uegnede til andre behandlingsregimer, der vides at have helbredende potentiale.
4. Præstationsniveau: Karnofsky > 50 % for pkt > 12 år; Lansky > 50 % for pkt < 12 år.

5. Forudgående terapi: Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

   Myelosuppressiv kemoterapi:

   • Der skal være gået 14 dage siden afslutningen af ​​cellegiftbehandlingen
   • Patienter kan få hydroxyurinstof, lavdosis cytarabin og/eller glukokortikoider for at kontrollere antallet af leukæmiceller i perifert blod ved start af undersøgelsen
   • Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med hæmatopoietiske vækstfaktorer
   • Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel
   • Mindst 21 dage siden modtagelse af kimær antigenreceptorbehandling eller anden modificeret T-celleterapi
   • Mindst 60 dage efter forudgående total kropsbestråling (TBI)
   • Der skal være gået mindst 60 dage fra hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)

6. Nyre- og leverfunktion: Patienten skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som angivet af følgende laboratorieværdier:

   • Patienten skal have en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60mL/min/1,73m2 eller en normal serumkreatinin baseret på alder/køn
   • Total bilirubin < 1,5 x ULN for alder eller normalt konjugeret bilirubin
   • ALT og ASAT < 3 x ULN (medmindre det skyldes leukæmi)
7. Hjertefunktion: Patienten skal have en afkortningsfraktion (SF) på > 27 % eller en ejektionsfraktion (EF) på > 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med CNS 3 sygdom eller symptomatisk CNS sygdom
2. Klinisk aktiv hjertesygdom, herunder forlænget QTc eller forlænget PR-interval, eller arytmier i historien
3. Ved immunsuppressiv eller anden anti-leukæmisk behandling, med undtagelse af patienter, der får glukokortikoider til behandling af cirkulerende blasttal eller patienter i en stabil dosis (<20mg/m2/dag prednison eller tilsvarende) af systemisk eller topisk glukokortikoidbehandling med ≤ grad 1 GvHD eller nedtrapning af dosis af calcineurinhæmmer
4. Patienter med kendt blødningsdiatese eller protrombintid (PT) eller aPTT >1,5 x ULN eller fibrinogen <0,5 x LLN
5. Modtagelse af profylaktisk brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende faktorer
6. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller kronisk infektion med hepatitis B-virus (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv)
7. At blive aktivt behandlet for en anden samtidig malignitet
8. Gravide eller ammende kvinder;
9. Mandlige patienter er ikke villige til at bruge kondom
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, signifikant graft-versus-host-sygdom (GvHD) (grad 2-4) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
11. Patienter, der samtidig får stærke inducere/hæmmere af CYP3A
12. Patienter med kendt historie med Trisomi 21 (Downs syndrom), historie med medfødt immundefekt eller arvelig marvsvigt.
13. Patienter med kendt blødningsdiatese eller PT (protrombintid) eller aPTT (aktiveret partiel tromboplastintid) > 1,5x ULN eller <0,5x LLN.