Un estudio de fase 1 de escalamiento de dosis y cohorte ampliada de EPZ-5676 en el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemias recidivantes/refractarias que presentan un reordenamiento del gen MLL

Criterios de inclusión:

1. Edad: >3 meses a <18 años.

2. Diagnóstico: los pacientes deben tener LLA, AML o leucemia aguda de linaje ambiguo documentada en recaída/refractaria y cumplir con los siguientes criterios:

   • Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de terapia de inducción adecuado. Los pacientes con leucemia persistente después de la terapia de inducción o con recurrencia de la leucemia en cualquier momento durante el curso del tratamiento (incluido el HSCT alogénico) son elegibles;
   • Los pacientes deben tener > 10% de blastos leucémicos en la médula ósea;
   • Los pacientes deben tener un reordenamiento que involucre el gen MLL, incluidas las translocaciones cromosómicas recíprocas que involucran 11q23 por FISH, análisis citogenético, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) O duplicación en tándem parcial (PTD) de MLL por PCR o NGS.
3. Opciones terapéuticas: los pacientes deben ser inelegibles o inadecuados para otros regímenes de tratamiento que se sabe que tienen potencial curativo.
4. Nivel de desempeño: Karnofsky > 50% para pts > 12 años; Lansky > 50% para pts < 12 años de edad.

5. Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

   Quimioterapia mielosupresora:

   • Deben haber transcurrido 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica.
   • Los pacientes pueden recibir hidroxiurea, citarabina en dosis bajas y/o glucocorticoides para controlar los recuentos de células leucémicas en sangre periférica al ingresar al estudio.
   • Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con factores de crecimiento hematopoyéticos
   • Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico
   • Al menos 21 días desde la recepción de la terapia con receptores de antígenos quiméricos u otra terapia con células T modificadas
   • Al menos 60 días desde la irradiación corporal total (TBI) previa
   • Deben haber transcurrido al menos 60 días desde el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)

6. Función renal y hepática: el paciente debe tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   • El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una tasa de filtración glomerular de radioisótopos > 60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sérica normal en función de la edad/sexo
   • Bilirrubina total < 1,5 x LSN para la edad o bilirrubina conjugada normal
   • ALT y AST < 3 x ULN (a menos que se atribuya a compromiso leucémico)
7. Función cardíaca: el paciente debe tener una fracción de acortamiento (FS) de > 27 % o una fracción de eyección (EF) de > 50 % mediante ecocardiograma o exploración MUGA.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con enfermedad del SNC 3 o enfermedad del SNC sintomática
2. Cardiopatía clínicamente activa, incluido QTc prolongado o intervalo PR prolongado, o antecedentes de arritmias
3. En terapia inmunosupresora u otra terapia antileucémica, excluyendo pacientes que reciben glucocorticoides para el control del recuento de blastos circulantes o pacientes con una dosis estable (<20 mg/m2/día de prednisona o equivalente) de terapia con glucocorticoides sistémicos o tópicos con EICH de grado ≤ 1 o dosis decrecientes de inhibidor de calcineurina
4. Pacientes con diátesis hemorrágica conocida o tiempo de protrombina (TP) o aPTT >1,5 x ULN o fibrinógeno <0,5 x LLN
5. Recibir uso profiláctico de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas
6. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo) o el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo)
7. Ser tratado activamente por otra neoplasia maligna concurrente
8. Mujeres embarazadas o lactantes;
9. Pacientes masculinos que no desean usar un condón
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, enfermedad significativa de injerto contra huésped (EICH) (grado 2 a 4) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
11. Pacientes que reciben simultáneamente inductores/inhibidores potentes de CYP3A
12. Pacientes con antecedentes conocidos de trisomía 21 (síndrome de Down), antecedentes de inmunodeficiencia congénita o trastorno hereditario de insuficiencia medular.
13. Pacientes con diátesis hemorrágica conocida, o PT (tiempo de protrombina) o aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) > 1,5x ULN o <0,5x LLN.