Een fase 1-dosisescalatie en uitgebreide cohortstudie van EPZ-5676 bij de behandeling van pediatrische patiënten met recidiverende/refractaire leukemieën met een herschikking van het MLL-gen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: >3 maanden tot <18 jaar.

2. Diagnose: Patiënten moeten een gedocumenteerde recidiverende/refractaire ALL, AML of acute leukemie van ambigue afkomst hebben en aan de volgende criteria voldoen:

   • Patiënten moeten op zijn minst een geschikt inductietherapieregime hebben gekregen. Patiënten met aanhoudende leukemie na inductietherapie of met recidief van leukemie op enig moment tijdens de behandeling (inclusief allogene HSCT) komen in aanmerking;
   • Patiënten moeten > 10% leukemische blasten in het beenmerg hebben;
   • Patiënten moeten een herschikking hebben waarbij het MLL-gen betrokken is, inclusief reciproque chromosomale translocaties waarbij 11q23 betrokken is door FISH, cytogenetische analyse, polymerasekettingreactie (PCR) of next-generation sequencing (NGS) OF gedeeltelijke tandemduplicatie (PTD) van MLL door PCR of NGS.
3. Therapeutische opties: Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor of ongeschikt zijn voor andere behandelingsregimes waarvan bekend is dat ze een geneeskrachtig potentieel hebben.
4. Prestatieniveau: Karnofsky > 50% voor punten > 12 jaar; Lansky > 50% voor punten < 12 jaar.

5. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

   Myelosuppressieve chemotherapie:

   • Er moeten 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie
   • Patiënten kunnen hydroxyurea, een lage dosis cytarabine en/of glucocorticoïden krijgen om het aantal leukemiecellen in het perifere bloed onder controle te houden bij aanvang van de studie
   • Ten minste 7 dagen na voltooiing van de therapie met hematopoëtische groeifactoren
   • Ten minste 7 dagen na voltooiing van de behandeling met een biologisch middel
   • Ten minste 21 dagen na ontvangst van chimere antigeenreceptortherapie of andere gemodificeerde T-celtherapie
   • Ten minste 60 dagen na eerdere totale lichaamsbestraling (TBI)
   • Er moeten ten minste 60 dagen zijn verstreken na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)

6. Nier- en leverfunctie: De patiënt moet een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

   • Patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR > 60 ml/min/1,73 m2 of een normaal serumcreatinine hebben op basis van leeftijd/geslacht
   • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN voor leeftijd of normaal geconjugeerd bilirubine
   • ALAT en ASAT < 3 x ULN (tenzij toegeschreven aan leukemische betrokkenheid)
7. Hartfunctie: Patiënt moet een verkortingsfractie (SF) van > 27% of een ejectiefractie (EF) van > 50% hebben volgens echocardiogram of MUGA-scan.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met CZS 3-ziekte of symptomatische CZS-ziekte
2. Klinisch actieve hartziekte inclusief verlengd QTc of verlengd PR-interval, of voorgeschiedenis van aritmieën
3. Bij immunosuppressieve of andere antileukemische therapie, met uitzondering van patiënten die glucocorticoïden krijgen voor het beheersen van het aantal circulerende blasten of patiënten op een stabiele dosis (<20 mg/m2/dag prednison of equivalent) van systemische of topische glucocorticoïdtherapie met ≤ Graad 1 GvHD of afbouwende dosis van calcineurineremmer
4. Patiënten met bekende bloedingsdiathese of protrombinetijd (PT) of aPTT >1,5 x ULN of fibrinogeen <0,5 x LLN
5. Profylactisch gebruik van hematopoëtische koloniestimulerende factoren ontvangen
6. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of chronische infectie met hepatitis B-virus (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief)
7. Actief worden behandeld voor een andere gelijktijdige maligniteit
8. Zwangere of zogende vrouwen;
9. Mannelijke patiënten die geen condoom willen gebruiken
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, significante graft-versus-host-ziekte (GvHD) (graad 2-4), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
11. Patiënten die gelijktijdig sterke inductoren/remmers van CYP3A krijgen
12. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van trisomie 21 (syndroom van Down), voorgeschiedenis van aangeboren immunodeficiëntie of erfelijke beenmergstoornis.
13. Patiënten met bekende bloedingsdiathese, of PT (protrombinetijd) of aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) > 1,5x ULN of <0,5x LLN.