Eine Phase-1-Dosiseskalations- und erweiterte Kohortenstudie von EPZ-5676 bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidivierender/refraktärer Leukämie, die eine Umlagerung des MLL-Gens tragen

Einschlusskriterien:

1. Alter: >3 Monate bis <18 Jahre.

2. Diagnose: Die Patienten müssen eine dokumentierte rezidivierende/refraktäre ALL, AML oder akute Leukämie unklarer Abstammung haben und die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Die Patienten müssen mindestens eine geeignete Induktionstherapie erhalten haben. Patienten mit persistierender Leukämie nach Induktionstherapie oder mit einem Wiederauftreten der Leukämie zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung (einschließlich allogener HSCT) sind geeignet;
   • Patienten müssen > 10 % leukämische Blasten im Knochenmark haben;
   • Patienten müssen ein Rearrangement aufweisen, an dem das MLL-Gen beteiligt ist, einschließlich reziproker chromosomaler Translokationen mit 11q23 durch FISH, zytogenetische Analyse, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Next-Generation-Sequencing (NGS) ODER partielle Tandemduplikation (PTD) von MLL durch PCR oder NGS.
3. Therapeutische Optionen: Die Patienten müssen für andere Behandlungsschemata, von denen bekannt ist, dass sie ein heilendes Potenzial haben, nicht geeignet oder ungeeignet sein.
4. Leistungsniveau: Karnofsky > 50 % für Patienten > 12 Jahre; Lansky > 50 % für Patienten < 12 Jahre.

5. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

   Myelosuppressive Chemotherapie:

   • Seit Beendigung der zytotoxischen Therapie müssen 14 Tage vergangen sein
   • Die Patienten können Hydroxyharnstoff, niedrig dosiertes Cytarabin und/oder Glukokortikoide erhalten, um die Anzahl der Leukämiezellen im peripheren Blut bei Studieneintritt zu kontrollieren
   • Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
   • Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff
   • Mindestens 21 Tage seit Erhalt einer chimären Antigenrezeptortherapie oder einer anderen modifizierten T-Zelltherapie
   • Mindestens 60 Tage nach vorheriger Ganzkörperbestrahlung (TBI)
   • Seit der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) müssen mindestens 60 Tage vergangen sein

6. Nieren- und Leberfunktion: Der Patient muss eine angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

   • Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR > 60 ml/min/1,73 m2 oder ein normales Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht haben
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN für das Alter oder normales konjugiertes Bilirubin
   • ALT und AST < 3 x ULN (sofern nicht auf leukämische Beteiligung zurückzuführen)
7. Herzfunktion: Der Patient muss laut Echokardiogramm oder MUGA-Scan eine Verkürzungsfraktion (SF) von > 27 % oder eine Ejektionsfraktion (EF) von > 50 % aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit ZNS-3-Erkrankung oder symptomatischer ZNS-Erkrankung
2. Klinisch aktive Herzerkrankung, einschließlich verlängertem QTc oder verlängertem PR-Intervall, oder Vorgeschichte von Arrhythmien
3. Unter immunsuppressiver oder anderer antileukämischer Therapie, ausgenommen Patienten, die Glukokortikoide zur Behandlung der Anzahl zirkulierender Blasten erhalten, oder Patienten, die eine stabile Dosis (< 20 mg/m2/Tag Prednison oder Äquivalent) einer systemischen oder topischen Glukokortikoidtherapie mit GvHD ≤ Grad 1 oder ausschleichender Dosis erhalten des Calcineurin-Inhibitors
4. Patienten mit bekannter Blutungsdiathese oder Prothrombinzeit (PT) oder aPTT > 1,5 x ULN oder Fibrinogen < 0,5 x LLN
5. Erhalt der prophylaktischen Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren
6. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (anti-HCV-positiv)
7. Aktive Behandlung wegen einer anderen gleichzeitigen Malignität
8. Schwangere oder stillende Frauen;
9. Männliche Patienten, die nicht bereit sind, ein Kondom zu benutzen
10. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektion, signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) (Grad 2-4) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
11. Patienten, die gleichzeitig starke Induktoren/Inhibitoren von CYP3A erhalten
12. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Trisomie 21 (Down-Syndrom), Vorgeschichte von angeborener Immunschwäche oder angeborener Knochenmarkinsuffizienz.
13. Patienten mit bekannter Blutungsdiathese oder PT (Prothrombinzeit) oder aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) > 1,5 x ULN oder < 0,5 x LLN.