使用 BRAF 抑制剂 Vemurafenib 增强放射性碘 (RAI) 掺入 BRAF 突变体、RAI 难治性甲状腺癌：一项初步研究

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的滤泡起源的甲状腺癌（包括乳头状、滤泡状或低分化亚型及其各自的变体）。
• 在 CLIA 认证实验室或 FDA 批准的检测中确认患者的甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤、复发性肿瘤或转移瘤）在 V600 处具有 BRAF 突变。
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。 如果在放射治疗后有肿瘤进展的证据，则可以认为先前照射区域中的肿瘤是可测量的。

• RAI 难治性结构成像疾病，定义为以下任何一项：

  1. 在参加当前研究之前长达 2 年进行的诊断性放射性碘扫描中，转移性病灶不具有放射性碘亲和性，或者
  2. 尽管在进入研究前 6 个月或更长时间接受放射性碘治疗，但仍保持大小稳定或进展的放射性碘转移性病灶。 用于满足此进入标准的指标病变没有大小限制。
  3. 存在至少一处 SUVmax ≥ 5 的氟脱氧葡萄糖 (FDG) 狂热病变。

• 近期未接受甲状腺癌治疗定义为：

  1. 在根据本方案开始治疗前 6 个月内不允许进行任何先前的 131I 治疗。 使用 < 10 mCi 的 131I 的诊断研究不被视为 131I 治疗。
  2. 根据本方案开始治疗前 4 周内未接受外照射放疗。 （如果研究者判断之前的放疗不会显着损害患者在本方案中的安全，则允许之前针对任何适应症进行放疗。）
  3. 在根据本方案开始治疗前 < 4 周内不允许进行化疗或靶向治疗（例如酪氨酸激酶抑制剂）。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 2（或 Karnofsky ≥60%
• 预期寿命大于3个月。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。
• 所有先前治疗相关的毒性必须为 CTCAE v4.0 ≤ 1 级（脱发除外）。 在与首席研究员讨论后，可能允许出现 2 级先前治疗相关的毒性。
• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x109/L
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 血小板 ≥ 100 x 109/L
• 白蛋白 ≥ 2.5 克/分升
• 总胆红素≤ 1.5 倍机构 ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2x 机构 ULN，除非它与原发疾病相关
• 肌酐≤ 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）≥ 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
• 绝经前妇女研究开始前 7 天内妊娠试验阴性。 如果无生育能力的女性已通过手术绝育或已绝经 ≥ 1 年，则无需进行妊娠试验即可将其包括在内。
• 有生育能力的男性和女性必须在治疗期间和完成治疗后至少 6 个月内按照医生的指示使用有效的避孕方法。 有效的避孕方法被定义为那些在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法（例如植入物、注射剂、复方口服避孕药或宫内节育器）。 根据研究者的判断，可接受的避孕方法可能包括在患者的生活方式确保依从性的情况下完全禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 患者必须同意对恶性病变进行两次研究活检。 如果 1) 研究者或进行活检的人员判断没有肿瘤可进行活检，2) 研究者或进行活检的人员认为活检对患者构成的风险太大，或 3 ) 患者的血小板计数<100,000/mcl 或他/她不能安全地解除抗凝治疗（如果需要暂时停止抗凝治疗以进行活检）。 如果唯一可进行活检的肿瘤也是唯一可用于 RECIST v1.1 反应评估的病变，则患者可以免于活检。 目标是让至少 3 名患者接受其中一项或两项研究活检。 应计可能仅限于其肿瘤可安全进行活检的受试者，以确保满足上述研究活检的应计目标（例如，如果 10 名患者中有 7 名在未获得任何活检的情况下应计，则所有后续登记的受试者必须有资格进行尝试性研究活检才能被录取。）
• 甲状腺癌原发或转移的存档肿瘤组织的可用性（需要一个组织块或至少 30 个未染色的载玻片。 在与 MSK 斯隆首席研究员讨论后，可用档案组织较少的患者可能仍有资格参加研究。）

排除标准：

• 最近 3 年内并发恶性肿瘤或既往恶性肿瘤。 例外：3 年无病的患者、有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或患有惰性继发性恶性肿瘤的患者符合条件。
• 在本研究期间，在第一次服用 vemurafenib 之前的 28 天内使用过其他研究药物。
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫。
• 对与 vemurafenib 或促甲状腺素 alpha（促甲状腺素）化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。
• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：
• 基线时校正的 QT (QTc) 间期≥ 450 毫秒或有先天性长 QT 综合征或无法纠正的电解质异常病史
• 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：根据本方案开始治疗前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）。
• 根据本方案开始治疗前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（特别是心肌梗死和不稳定型心绞痛）、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
• 根据本方案开始治疗前 6 个月内有症状性充血性心力衰竭病史。
• 根据本方案开始治疗前 6 个月内有脑血管病发作或短暂性脑缺血发作史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇、哺乳期或哺乳期妇女。
• 无法遵循低碘饮食或需要高碘含量药物（胺碘酮）的患者。
• 在研究登记后 3 个月内接受碘静脉造影剂作为放射照相程序一部分的患者。 如果尿碘分析显示在最后一次静脉注射造影剂后过量的碘已被充分清除，那些在此时间范围内接受过碘静脉注射造影剂的患者可能仍然符合条件。
• 不愿意或不能遵守研究和后续程序。