Förbättring av radiojod (RAI) inkorporering i BRAF-mutant, RAI-refraktär sköldkörtelcancer med BRAF-hämmaren Vemurafenib: En pilotstudie

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat sköldkörtelkarcinom av follikulärt ursprung (inklusive papillära, follikulära eller dåligt differentierade subtyper och deras respektive varianter).
• Bekräftelse i ett CLIA-certifierat laboratorium eller i en FDA-godkänd analys att en av patientens sköldkörteltumörer (primärtumör, återkommande tumör eller metastaser) har en BRAF-mutation vid V600.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom. Tumörer i tidigare bestrålade fält kan anses mätbara om det finns tecken på tumörprogression efter strålbehandling.

• RAI-refraktär sjukdom på strukturell avbildning, definierad som något av följande:

  1. En metastaserande lesion som inte är radiojodavid på en diagnostisk radiojodskanning utförd upp till 2 år före inskrivningen i den aktuella studien, eller
  2. En radiojod-avid metastaserande lesion som förblev stabil i storlek eller fortskred trots radiojodbehandling 6 månader eller mer innan inträde i studien. Det finns inga storleksbegränsningar för den indexskada som används för att uppfylla detta ingångskriterium.
  3. Närvaron av minst en fluorodeoxiglukos (FDG) ivrig lesion med en SUVmax ≥ 5.

• Ingen ny behandling för sköldkörtelcancer definierad som:

  1. Ingen tidigare 131I-behandling är tillåten < 6 månader före behandlingsstart enligt detta protokoll. En diagnostisk studie med < 10 mCi av 131I anses inte som 131I-terapi.
  2. Ingen extern strålbehandling < 4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll. (Tidigare behandling med strålning för alla indikationer är tillåten om utredaren bedömer att den tidigare strålningen inte väsentligt äventyrar patientsäkerheten enligt detta protokoll.)
  3. Ingen kemoterapi eller målinriktad terapi (t.ex. tyrosinkinashämmare) tillåts < 4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (eller Karnofsky ≥60 %
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara CTCAE v4.0 grad ≤ 1 (förutom alopeci). Grad 2 tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter kan tillåtas efter diskussion med huvudutredaren.
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Albumin ≥ 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2x institutionell ULN om det inte är relaterat till den primära sjukdomen
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 50 mL/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min
• Negativt graviditetstest inom 7 dagar före start av studien premenopausala kvinnor. Kvinnor som inte är fertila kan inkluderas utan graviditetstest om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i ≥ 1 år.
• Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (till exempel implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienterna måste gå med på att genomgå två forskningsbiopsier av en malign lesion. Patienter kan befrias från biopsi om 1) utredaren eller personen som utför biopsi bedömer att ingen tumör är tillgänglig för biopsi, 2) utredaren eller personen som utför biopsi anser att biopsien utgör en för stor risk för patienten, eller 3 ) patientens trombocytantal är <100 000/mcl eller så kan han/hon inte tas bort på ett säkert sätt från antikoagulationsbehandling (om antikoagulationsbehandlingen måste hållas tillfälligt för biopsiingreppet). Om den enda tumör som är tillgänglig för biopsi också är den enda lesionen som kan användas för RECIST v1.1-svarsutvärdering, kan patienten befrias från biopsi. Målet kommer att vara att minst 3 patienter genomgår en eller båda av dessa forskningsbiopsier. Accumulering kan begränsas endast till försökspersoner vars tumör är säkert tillgänglig för biopsi för att säkerställa att uppsamlingsmålet för forskningsbiopsier som beskrivs ovan uppnås (t.ex. om 7 av 10 patienter samlas in utan att några biopsier har erhållits, då alla efterföljande försökspersoner som är registrerade måste kvalificera sig för försök till forskningsbiopsi för att bli registrerad.)
• Tillgänglighet av arkivtumörvävnad från primär eller metastasering av sköldkörtelcancer (ett vävnadsblock eller minst 30 ofärgade objektglas skulle krävas. Patienter med mindre tillgänglig arkivvävnad kan fortfarande vara berättigade till studien efter diskussion med MSK:s huvudutredare.)

Exklusions kriterier:

• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter inom de senaste 3 åren. Undantag: Patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter är berättigade.
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar före den första dosen vemurafenib under denna studie.
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression.
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till vemurafenib eller tyrotropin alfa (Tyrogen).
• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:
• Korrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 450 msek vid baslinjen eller historia av medfödda långt QT-syndrom eller okorrigerbara elektrolytavvikelser
• Historik eller tecken på aktuella, kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före påbörjad behandling enligt detta protokoll är berättigade).
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (särskilt hjärtinfarkt och instabil angina), svår/instabil angina, koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll.
• Historik av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll.
• Historik av cerebrovaskulär attack eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före påbörjad behandling enligt detta protokoll.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida, ammande eller ammande kvinnor.
• Patienter som inte kan följa en diet med låg jod eller som behöver medicin med högt innehåll av jodid (amiodaron).
• Patienter som fick joderad intravenös kontrast som en del av en radiografisk procedur inom 3 månader efter registrering av studien. De som har haft intravenös jodkontrast inom denna tidsram kan fortfarande vara berättigade om en jodanalys i urin visar att överskottet av jod har avlägsnats adekvat efter den senaste intravenösa kontrasttillförseln.
• Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.