Amélioration de l'incorporation d'iode radioactif (RAI) dans les cancers de la thyroïde mutants BRAF, réfractaires au RAI avec l'inhibiteur de BRAF Vemurafenib : une étude pilote

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome thyroïdien d'origine folliculaire confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris les sous-types papillaires, folliculaires ou peu différenciés et leurs variantes respectives).
• Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA ou dans un test approuvé par la FDA que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primaire, tumeur récurrente ou métastase) possède une mutation BRAF à V600.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable. Les tumeurs dans les champs précédemment irradiés peuvent être considérées comme mesurables s'il existe des preuves de progression tumorale après la radiothérapie.

• Maladie réfractaire au RAI sur l'imagerie structurelle, définie comme l'un des éléments suivants :

  1. Une lésion métastatique qui n'est pas avide d'iode radioactif lors d'une scintigraphie diagnostique à l'iode radioactif réalisée jusqu'à 2 ans avant l'inscription à l'étude en cours, ou
  2. Une lésion métastatique avide d'iode radioactif dont la taille est restée stable ou a progressé malgré un traitement à l'iode radioactif 6 mois ou plus avant l'entrée dans l'étude. Il n'y a pas de limite de taille pour la lésion index utilisée pour satisfaire à ce critère d'entrée.
  3. La présence d'au moins une lésion avide de fluorodésoxyglucose (FDG) avec un SUVmax ≥ 5.

• Aucun traitement récent pour le cancer de la thyroïde tel que défini comme :

  1. Aucun traitement antérieur à l'131I n'est autorisé < 6 mois avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole. Une étude diagnostique utilisant < 10 mCi d'131I n'est pas considérée comme une thérapie à l'131I.
  2. Aucune radiothérapie externe < 4 semaines avant le début du traitement selon ce protocole. (Un traitement antérieur par radiothérapie pour toute indication est autorisé si l'investigateur juge que la radiothérapie précédente ne compromet pas de manière significative la sécurité du patient sur ce protocole.)
  3. Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée (par exemple, inhibiteur de la tyrosine kinase) n'est autorisée < 4 semaines avant le début de la thérapie sur ce protocole.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (ou Karnofsky ≥60%
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE v4.0 ≤ 1 (sauf l'alopécie). Les toxicités liées au traitement antérieur de grade 2 peuvent être autorisées après discussion avec l'investigateur principal.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Albumine ≥ 2,5 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN institutionnelle
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2x LSN institutionnelle sauf si elle est liée à la maladie primaire
• Créatinine ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 50 mL/min
• Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début de l'étude femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an.
• Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement (par exemple, les implants, les injectables, la contraception orale combinée ou les dispositifs intra-utérins). À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les patients doivent accepter de subir deux biopsies de recherche d'une lésion maligne. Les patients peuvent être exemptés de biopsie si 1) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie juge qu'aucune tumeur n'est accessible pour la biopsie, 2) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie estime que la biopsie présente un trop grand risque pour le patient, ou 3 ) le nombre de plaquettes du patient est < 100 000/mcl ou il ne peut pas être retiré en toute sécurité du traitement anticoagulant (si le traitement anticoagulant doit être suspendu temporairement pour la procédure de biopsie). Si la seule tumeur accessible pour la biopsie est également la seule lésion qui peut être utilisée pour l'évaluation de la réponse RECIST v1.1, alors le patient peut être exempté de la biopsie. L'objectif sera qu'au moins 3 patients subissent une de ces biopsies de recherche ou les deux. L'accumulation peut être limitée uniquement aux sujets dont la tumeur est accessible en toute sécurité pour la biopsie afin de garantir que l'objectif d'accumulation pour les biopsies de recherche décrit ci-dessus est atteint (par exemple, si 7 patients sur 10 sont accumulés sans qu'aucune biopsie n'ait été obtenue, alors tous les sujets suivants qui sont enregistrés doit se qualifier pour une tentative de biopsie de recherche afin d'être inscrit.)
• Disponibilité de tissus tumoraux d'archives provenant du cancer de la thyroïde primaire ou métastatique (un bloc de tissu ou un minimum de 30 lames non colorées seraient nécessaires. Les patients avec moins de tissus d'archives disponibles peuvent toujours être éligibles pour l'étude après discussion avec le chercheur principal MSK.)

Critère d'exclusion:

• Malignités concomitantes ou malignités antérieures au cours des 3 dernières années. Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes sont éligibles.
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant la première dose de vémurafénib au cours de cette étude.
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière.
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au vemurafenib ou à la thyrotropine alpha (Thyrogen).
• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :
• Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 msec au départ ou antécédents de syndrome congénital du QT long ou d'anomalies électrolytiques non corrigibles
• Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées actuelles et cliniquement significatives (exception : les patients présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole sont éligibles).
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (en particulier, infarctus du myocarde et angor instable), angor sévère / instable, angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant le début du traitement sur ce protocole.
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 6 mois précédant le début du traitement sur ce protocole.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement selon ce protocole.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes.
• Patients incapables de suivre un régime pauvre en iode ou nécessitant des médicaments à forte teneur en iodure (amiodarone).
• Patients ayant reçu un contraste intraveineux iodé dans le cadre d'une procédure radiographique dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude. Ceux qui ont eu un contraste intraveineux iodé dans ce laps de temps peuvent toujours être éligibles si une analyse de l'iode urinaire révèle que l'excès d'iode a été correctement éliminé après la dernière administration de contraste intraveineux.
• Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.