Zvýšení inkorporace radiojódu (RAI) do mutantu BRAF, rakoviny štítné žlázy refrakterní na RAI pomocí inhibitoru BRAF Vemurafenib: Pilotní studie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom štítné žlázy folikulárního původu (včetně papilárních, folikulárních nebo málo diferencovaných podtypů a jejich příslušných variant).
• Potvrzení v laboratoři certifikované CLIA nebo v testu schváleném FDA, že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastáza) má mutaci BRAF na V600.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění. Nádory v dříve ozářených polích lze považovat za měřitelné, pokud existuje důkaz progrese nádoru po léčbě ozařováním.

• RAI-refrakterní onemocnění na strukturálním zobrazení, definované jako kterékoli z následujících:

  1. Metastatická léze, která není avidní pro radiojód na diagnostickém vyšetření radiojódem provedeném do 2 let před zařazením do aktuální studie, popř.
  2. Metastatická léze avidující radiojód, která zůstala stabilní ve velikosti nebo progredovala navzdory léčbě radiojódem 6 měsíců nebo déle před vstupem do studie. Neexistují žádná omezení velikosti indexové léze použité ke splnění tohoto vstupního kritéria.
  3. Přítomnost alespoň jedné fluorodeoxyglukózy (FDG) avidní léze s SUVmax ≥ 5.

• Žádná nedávná léčba rakoviny štítné žlázy, jak je definována jako:

  1. Žádná předchozí léčba 131I není povolena < 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu. Diagnostická studie využívající < 10 mCi 131I se nepovažuje za terapii 131I.
  2. Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu. (Předchozí léčba ozařováním pro jakoukoli indikaci je povolena, pokud zkoušející usoudí, že předchozí ozařování významně neohrozilo bezpečnost pacienta v tomto protokolu.)
  3. Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (nebo Karnofsky ≥ 60 %
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být CTCAE v4.0 stupně ≤ 1 (kromě alopecie). Toxicita 2. stupně související s předchozí léčbou může být povolena po projednání s hlavním zkoušejícím.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2x ústavní ULN, pokud to nesouvisí s primárním onemocněním
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči ≥ 50 ml/min
• Negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením studie u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně (například implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje compliance. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě výzkumné biopsie maligní léze. Pacienti mohou být osvobozeni od biopsie, pokud 1) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není přístupný pro biopsii, 2) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii se domnívá, že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko, nebo 3 ) počet krevních destiček pacienta je < 100 000/mcl nebo jej nelze bezpečně vyjmout z antikoagulační léčby (pokud je třeba antikoagulační léčbu dočasně pozastavit kvůli biopsii). Pokud je jediný nádor dostupný pro biopsii také jedinou lézí, kterou lze použít pro hodnocení odpovědi RECIST v1.1, pak může být pacient osvobozen od biopsie. Cílem bude, aby minimálně 3 pacienti podstoupili jednu nebo obě tyto výzkumné biopsie. Přírůstek může být omezen pouze na subjekty, jejichž nádor je bezpečně přístupný pro biopsii, aby bylo zajištěno splnění výše popsaného přírůstkového cíle pro výzkumné biopsie (např. pokud se nashromáždilo 7 z 10 pacientů, aniž by byly získány jakékoli biopsie, pak všechny následné subjekty, které jsou registrovány musí splňovat podmínky pro pokus o výzkumnou biopsii, aby mohl být zapsán.)
• Dostupnost archivní nádorové tkáně z primárního karcinomu štítné žlázy nebo metastázy (vyžaduje se blok tkáně nebo minimálně 30 nebarvených sklíček. Pacienti s menší dostupnou archivní tkání mohou být stále způsobilí pro studii po diskusi s hlavním zkoušejícím MSK.)

Kritéria vyloučení:

• Souběžné malignity nebo předchozí malignity během posledních 3 let. Výjimka: Vhodné jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami.
• Použití jiných hodnocených léků během 28 dnů před první dávkou vemurafenibu během této studie.
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy.
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s vemurafenibem nebo thyrotropinem alfa (Thyrogen).
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:
• Korigovaný interval QT (QTc) ≥ 450 ms na začátku nebo v anamnéze vrozeného syndromu dlouhého QT nebo neopravitelných abnormalit elektrolytů
• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před zahájením léčby podle tohoto protokolu jsou způsobilí).
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (konkrétně infarkt myokardu a nestabilní angina pectoris), těžká/nestabilní angina pectoris, koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Anamnéza cerebrovaskulární ataky nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné, kojící nebo kojící ženy.
• Pacienti neschopní držet dietu s nízkým obsahem jódu nebo vyžadující léky s vysokým obsahem jodidu (amiodaron).
• Pacienti, kteří dostali jodovaný intravenózní kontrast jako součást radiografického postupu do 3 měsíců od registrace do studie. Ti, kterým byl v tomto časovém rámci aplikován jódový intravenózní kontrast, mohou být stále vhodní, pokud analýza jódu v moči odhalí, že přebytek jódu byl po posledním intravenózním podání kontrastní látky adekvátně odstraněn.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a následné postupy.