Повышение включения радиоактивного йода (RAI) в BRAF-мутантный, RAI-резистентный рак щитовидной железы с помощью ингибитора BRAF вемурафениба: пилотное исследование

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак щитовидной железы фолликулярного происхождения (включая папиллярные, фолликулярные или низкодифференцированные подтипы и их соответствующие варианты).
• Подтверждение лабораторией, сертифицированной CLIA, или анализом, одобренным FDA, того, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) содержит мутацию BRAF в районе V600.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов или ≥ 10 мм с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания. Опухоли в ранее облученных областях можно считать измеримыми, если есть признаки прогрессирования опухоли после лучевой терапии.

• RAI-рефрактерное заболевание на структурной визуализации, определяемое как любое из следующего:

  1. Метастатическое поражение, которое не является чувствительным к радиоактивному йоду при диагностическом сканировании с радиоактивным йодом, выполненном за 2 года до включения в текущее исследование, или
  2. Метастатическое поражение, поглощающее радиоактивный йод, которое оставалось стабильным по размеру или прогрессировало, несмотря на лечение радиоактивным йодом за 6 месяцев или более до включения в исследование. Для индексного поражения, используемого для удовлетворения этого критерия входа, нет ограничений по размеру.
  3. Наличие по крайней мере одного фтордезоксиглюкозозависимого (ФДГ) поражения с SUVmax ≥ 5.

• Отсутствие недавнего лечения рака щитовидной железы, определяемого как:

  1. Предварительная терапия 131I не допускается менее чем за 6 месяцев до начала терапии по данному протоколу. Диагностическое исследование с использованием < 10 мКи 131I не считается терапией 131I.
  2. Никакой дистанционной лучевой терапии менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу. (Предварительное лечение облучением по любому показанию разрешено, если исследователь считает, что предыдущее облучение не оказывает существенного влияния на безопасность пациента в соответствии с данным протоколом.)
  3. Никакая химиотерапия или таргетная терапия (например, ингибитор тирозинкиназы) не допускается менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤ 2 (или Карновский ≥ 60%
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны иметь степень CTCAE v4.0 ≤ 1 (за исключением алопеции). Токсичность 2 степени, связанная с предшествующим лечением, может быть разрешена после обсуждения с главным исследователем.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x109/л
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5x институциональной ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2x установленной ВГН, если это не связано с основным заболеванием
• Креатинин ≤ 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥ 50 мл/мин
• Отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследования у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены в исследование без теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
• Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения в соответствии с указаниями врача. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы или внутриматочные средства). По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Пациенты должны согласиться на проведение двух исследовательских биопсий злокачественного образования. Пациенты могут быть освобождены от биопсии, если 1) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что опухоль недоступна для биопсии, 2) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что биопсия представляет слишком большой риск для пациента, или 3 ) количество тромбоцитов у пациента <100 000/мкл или его/ее нельзя безопасно снять с антикоагулянтной терапии (если антикоагулянтную терапию необходимо временно приостановить для процедуры биопсии). Если единственная опухоль, доступная для биопсии, является также единственным поражением, которое можно использовать для оценки ответа RECIST v1.1, тогда биопсию пациента можно не проводить. Цель будет заключаться в том, чтобы как минимум 3 пациента прошли одну или обе эти исследовательские биопсии. Начисление может быть ограничено только субъектами, чья опухоль безопасно доступна для биопсии, чтобы обеспечить достижение цели начисления для исследовательских биопсий, описанной выше (например, если 7 из 10 пациентов набраны без каких-либо биопсий, тогда все последующие субъекты, которые зарегистрированы должен иметь право на попытку исследовательской биопсии, чтобы быть зачисленным.)
• Наличие архивной опухолевой ткани от первичного или метастазирующего рака щитовидной железы (требуется блок ткани или минимум 30 неокрашенных предметных стекол. Пациенты с меньшим количеством доступных архивных тканей могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании после обсуждения с главным исследователем центра MSK.)

Критерий исключения:

• Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет. Исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней до первой дозы вемурафениба во время этого исследования.
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга.
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически родственным вемурафенибу или тиротропину альфа (тирогену).
• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:
• Скорректированный интервал QT (QTc) ≥ 450 мс на исходном уровне или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе или некорригируемые электролитные нарушения
• История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до начала терапии по этому протоколу имеют право на участие).
• История острых коронарных синдромов (в частности, инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия), тяжелой/нестабильной стенокардии, коронарной ангиопластики или стентирования в течение 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу.
• История симптоматической застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу.
• История цереброваскулярной атаки или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные, кормящие или кормящие женщины.
• Пациенты, которые не могут соблюдать диету с низким содержанием йода или нуждаются в лекарствах с высоким содержанием йода (амиодарон).
• Пациенты, которым внутривенно вводили йодсодержащее контрастное вещество в рамках рентгенографической процедуры в течение 3 месяцев после регистрации в исследовании. Те, кто получил йодированный внутривенный контраст в течение этого периода времени, могут по-прежнему соответствовать критериям, если анализ мочи на йод показывает, что избыток йода был адекватно выведен после последнего внутривенного введения контраста.
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.