Forbedring af radiojod (RAI) inkorporering i BRAF-mutant, RAI-refraktær skjoldbruskkirtelkræft med BRAF-hæmmeren Vemurafenib: En pilotundersøgelse

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet skjoldbruskkirtelcarcinom af follikulær oprindelse (inklusive papillære, follikulære eller dårligt differentierede undertyper og deres respektive varianter).
• Bekræftelse i et CLIA-certificeret laboratorium eller i en FDA-godkendt analyse af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastase) har en BRAF-mutation ved V600.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom. Tumorer i tidligere bestrålede felter kan betragtes som målbare, hvis der er tegn på tumorprogression efter strålebehandling.

• RAI-refraktær sygdom på strukturel billeddannelse, defineret som en af ​​følgende:

  1. En metastatisk læsion, der ikke er radioiod-ivrig på en diagnostisk radiojod-scanning udført op til 2 år før tilmelding til det aktuelle studie, eller
  2. En radiojod-ivrig metastatisk læsion, som forblev stabil i størrelse eller udviklede sig på trods af radiojodbehandling 6 måneder eller mere før indtræden i undersøgelsen. Der er ingen størrelsesbegrænsninger for den indekslæsion, der bruges til at opfylde dette indgangskriterium.
  3. Tilstedeværelsen af ​​mindst én fluorodeoxyglucose (FDG) ivrig læsion med en SUVmax ≥ 5.

• Ingen nyere behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  1. Ingen tidligere 131I-behandling er tilladt < 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. En diagnostisk undersøgelse med < 10 mCi af 131I betragtes ikke som 131I-behandling.
  2. Ingen ekstern strålebehandling < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. (Tidligere behandling med stråling for enhver indikation er tilladt, hvis investigator vurderer, at den tidligere stråling ikke væsentligt kompromitterer patientsikkerheden på denne protokol.)
  3. Ingen kemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (eller Karnofsky ≥60 %
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• I stand til at sluge og bibeholde oralt indgivet medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE v4.0 grad ≤ 1 (undtagen alopeci). Grad 2 tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter kan tillades efter drøftelse med den primære investigator.
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Blodplader ≥ 100 x 109/L
• Albumin ≥ 2,5 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2x institutionel ULN, medmindre det er relateret til den primære sygdom
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• Negativ graviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsen præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden graviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år.
• Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombineret oral prævention eller intrauterine anordninger). Efter investigators skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter skal acceptere at gennemgå to forskningsbiopsier af en malign læsion. Patienter kan fritages for biopsi, hvis 1) investigator eller person, der udfører biopsien, vurderer, at ingen tumor er tilgængelig for biopsi, 2) investigator eller person, der udfører biopsien, føler, at biopsien udgør en for stor risiko for patienten, eller 3 ) patientens trombocyttal er <100.000/mcl, eller han/hun kan ikke sikkert fjernes fra anti-koagulationsbehandling (hvis anti-koagulationsbehandlingen skal afholdes midlertidigt til biopsiproceduren). Hvis den eneste tumor, der er tilgængelig for biopsi, også er den eneste læsion, der kan bruges til RECIST v1.1-responsevaluering, kan patienten blive fritaget for biopsi. Målet vil være at få minimum 3 patienter til at gennemgå en eller begge af disse forskningsbiopsier. Accumulering kan kun begrænses til forsøgspersoner, hvis tumor er sikkert tilgængelig for biopsi for at sikre, at optjeningsmålet for forskningsbiopsier beskrevet ovenfor er opfyldt (f.eks. hvis 7 ud af 10 patienter samles uden at der er opnået biopsier, så er alle efterfølgende forsøgspersoner, der er registreret skal kvalificere sig til forsøgt forskningsbiopsi for at blive tilmeldt.)
• Tilgængelighed af arkivtumorvæv fra skjoldbruskkirtelkræftens primære eller metastase (en vævsblok eller minimum 30 ufarvede objektglas vil være påkrævet. Patienter med mindre tilgængeligt arkivvæv kan stadig være kvalificerede til undersøgelsen efter drøftelse med MSK Principal Investigator.)

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de sidste 3 år. Undtagelse: Patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalificerede.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage forud for den første dosis vemurafenib under denne undersøgelse.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til vemurafenib eller thyrotropin alfa (Thyrogen).
• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:
• Korrigeret QT (QTc)-interval ≥ 450 msek ved baseline eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller ukorrigerbare elektrolytabnormiteter
• Anamnese eller tegn på aktuelle, klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før påbegyndelse af behandling i henhold til denne protokol er kvalificerede).
• Anamnese med akutte koronare syndromer (specifikt myokardieinfarkt og ustabil angina), svær/ustabil angina, koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling i henhold til denne protokol.
• Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol.
• Anamnese med cerebrovaskulært anfald eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling efter denne protokol.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide, ammende eller ammende kvinder.
• Patienter, der ikke er i stand til at følge en diæt med lav jod eller kræver medicin med højt indhold af iodid (amiodaron).
• Patienter, der modtog joderet intravenøs kontrast som en del af en radiografisk procedure inden for 3 måneder efter registrering af undersøgelsen. De, der har haft intravenøs jodkontrast inden for denne tidsramme, kan stadig være berettiget, hvis en urinjodanalyse afslører, at det overskydende jod er blevet tilstrækkeligt fjernet efter den sidste intravenøse kontrastindgivelse.
• Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.