Zwiększenie włączenia radiojodu (RAI) do zmutowanego BRAF, opornego na RAI raka tarczycy za pomocą inhibitora BRAF, wemurafenibu: badanie pilotażowe

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (w tym podtypy brodawkowate, pęcherzykowe lub słabo zróżnicowane i ich odpowiednie warianty).
• Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym przez CLIA lub w teście zatwierdzonym przez FDA, że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawrotowy lub przerzut) posiada mutację BRAF przy V600.
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby. Nowotwory w obszarach wcześniej napromieniowanych można uznać za mierzalne, jeśli istnieją dowody na progresję nowotworu po radioterapii.

• Choroba oporna na RAI w obrazowaniu strukturalnym, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  1. Zmiana przerzutowa, która nie jest podatna na jod promieniotwórczy w diagnostycznym skanie jodu wykonanym do 2 lat przed włączeniem do obecnego badania lub
  2. Zmiany z przerzutami, które były podatne na działanie jodu promieniotwórczego, których wielkość pozostawała stabilna lub postępowały pomimo leczenia jodem promieniotwórczym przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Nie ma ograniczeń co do rozmiaru zmiany wskazującej użytej do spełnienia tego kryterium wejścia.
  3. Obecność co najmniej jednej zmiany zapalnej fluorodeoksyglukozy (FDG) z SUVmax ≥ 5.

• Brak niedawnego leczenia raka tarczycy zdefiniowanego jako:

  1. Żadna wcześniejsza terapia 131I nie jest dozwolona < 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu. Badanie diagnostyczne z użyciem < 10 mCi 131I nie jest uważane za terapię 131I.
  2. Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu. (Wcześniejsze napromieniowanie z dowolnego wskazania jest dozwolone, jeśli badacz uzna, że ​​poprzednie napromieniowanie nie zagraża znacząco bezpieczeństwu pacjenta w ramach tego protokołu.)
  3. Chemioterapia ani terapia celowana (np. inhibitor kinazy tyrozynowej) nie jest dozwolona na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 (lub Karnofsky'ego ≥60%
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień ≤ 1 wg CTCAE v4.0 (z wyjątkiem łysienia). Toksyczność stopnia 2 związana z wcześniejszym leczeniem może być dopuszczona po omówieniu z głównym badaczem.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• Albumina ≥ 2,5 g/dl
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x ULN w placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2x GGN w placówce, chyba że jest to związane z chorobą pierwotną
• Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu ≥ 50 ml/min
• Negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania kobiet przed menopauzą. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone bez testu ciążowego, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
• Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami lekarza. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (na przykład implanty, zastrzyki, złożona doustna antykoncepcja lub wkładki wewnątrzmaciczne). Według uznania Badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie dwóch biopsji badawczych zmiany złośliwej. Pacjenci mogą być zwolnieni z biopsji, jeśli 1) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​żaden guz nie jest dostępny do biopsji, 2) badacz lub osoba wykonująca biopsję uważa, że ​​biopsja stanowi zbyt duże ryzyko dla pacjenta, lub 3 ) liczba płytek krwi u pacjenta wynosi <100 000/mcl lub nie można go bezpiecznie odłączyć od leczenia przeciwzakrzepowego (jeśli leczenie przeciwzakrzepowe wymaga czasowego wstrzymania do zabiegu biopsji). Jeśli jedyny guz dostępny do biopsji jest jednocześnie jedyną zmianą, którą można wykorzystać do oceny odpowiedzi RECIST v1.1, pacjent może zostać zwolniony z biopsji. Celem będzie poddanie co najmniej 3 pacjentom jednej lub obu biopsji badawczych. Naliczanie może być ograniczone tylko do pacjentów, których guz jest bezpiecznie dostępny do biopsji, aby zapewnić osiągnięcie opisanego powyżej celu naliczania dla biopsji badawczych (np. musi kwalifikować się do próby biopsji badawczej, aby zostać wpisanym).
• Dostępność archiwalnej tkanki guza z pierwotnego raka tarczycy lub przerzutów (wymagany byłby blok tkanki lub co najmniej 30 niebarwionych szkiełek. Pacjenci z mniejszą ilością dostępnej tkanki archiwalnej mogą nadal kwalifikować się do badania po omówieniu z głównym badaczem MSK.)

Kryteria wyłączenia:

• Nowotwory współistniejące lub nowotwory przebyte w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątek: Kwalifikują się pacjenci, u których choroba nie występowała przez 3 lata, pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi.
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki wemurafenibu podczas tego badania.
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy.
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do wemurafenibu lub tyreotropiny alfa (Thyrogen).
• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:
• Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 450 ms na początku badania lub wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie lub niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe
• Wywiad lub dowód występowania obecnie klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu kwalifikują się).
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (szczególnie zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej, angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu.
• Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu.
• Historia ataku naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży, karmiące lub karmiące piersią.
• Pacjenci, którzy nie mogą stosować diety ubogiej w jod lub wymagają przyjmowania leków o wysokiej zawartości jodu (amiodaron).
• Pacjenci, którzy otrzymali jodowy dożylny środek kontrastowy w ramach procedury radiograficznej w ciągu 3 miesięcy od rejestracji badania. Osoby, które otrzymały jodowy dożylny środek kontrastowy w tym przedziale czasowym, mogą nadal kwalifikować się, jeśli analiza jodu w moczu wykaże, że nadmiar jodu został odpowiednio usunięty po ostatnim dożylnym podaniu środka kontrastowego.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.