Verbesserung des Einbaus von Radiojod (RAI) in BRAF-mutierte, RAI-refraktäre Schilddrüsenkrebse mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib: Eine Pilotstudie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs haben (einschließlich papillärer, follikulärer oder schlecht differenzierter Subtypen und ihrer jeweiligen Varianten).
• Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor oder in einem von der FDA zugelassenen Assay, dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, rezidivierender Tumor oder Metastasen) eine BRAF-Mutation bei V600 aufweist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen. Tumore in zuvor bestrahlten Feldern können als messbar angesehen werden, wenn es Hinweise auf eine Tumorprogression nach der Strahlenbehandlung gibt.

• RAI-refraktäre Erkrankung in der strukturellen Bildgebung, definiert als eine der folgenden:

  1. Eine metastatische Läsion, die bei einem diagnostischen Radiojod-Scan, der bis zu 2 Jahre vor der Aufnahme in die aktuelle Studie durchgeführt wurde, nicht Radiojod-avid ist, oder
  2. Eine Radiojod-avide metastatische Läsion, die trotz Radiojodbehandlung 6 Monate oder länger vor Aufnahme in die Studie in der Größe stabil blieb oder fortschritt. Es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsion, die verwendet wird, um dieses Eingangskriterium zu erfüllen.
  3. Das Vorhandensein von mindestens einer Fluordeoxyglucose (FDG)-Avid-Läsion mit einem SUVmax ≥ 5.

• Keine aktuelle Behandlung von Schilddrüsenkrebs wie definiert als:

  1. < 6 Monate vor Therapiebeginn nach diesem Protokoll ist keine vorherige 131I-Therapie erlaubt. Eine diagnostische Studie mit < 10 mCi 131I gilt nicht als 131I-Therapie.
  2. Keine externe Strahlentherapie < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll. (Vorherige Behandlung mit Bestrahlung für jede Indikation ist zulässig, wenn der Prüfer der Meinung ist, dass die vorherige Bestrahlung die Patientensicherheit bei diesem Protokoll nicht wesentlich beeinträchtigt.)
  3. Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitor) ist < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll erlaubt.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (oder Karnofsky ≥60 %
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Alle vorbehandlungsbedingten Toxizitäten müssen CTCAE v4.0-Grad ≤ 1 sein (außer Alopezie). Vorbehandlungsbedingte Toxizitäten Grad 2 können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt zugelassen werden.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Institution
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2x institutionelle ULN, es sei denn, sie stehen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie bei prämenopausalen Frauen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Schwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Gebärfähige Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeption oder Intrauterinpessar). Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen zustimmen, sich zwei Forschungsbiopsien einer malignen Läsion zu unterziehen. Patienten können von der Biopsie befreit werden, wenn 1) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, feststellt, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist, 2) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt, oder 3 ) die Thrombozytenzahl des Patienten ist < 100.000/mcl oder er/sie kann nicht sicher von der Antikoagulationstherapie abgesetzt werden (wenn die Antikoagulationstherapie vorübergehend für das Biopsieverfahren ausgesetzt werden muss). Wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Tumor auch die einzige Läsion ist, die für die Bewertung des RECIST v1.1-Ansprechens verwendet werden kann, kann der Patient von der Biopsie ausgenommen werden. Das Ziel wird sein, dass sich mindestens 3 Patienten einer oder beiden dieser Forschungsbiopsien unterziehen. Die Ansammlung kann nur auf Probanden beschränkt werden, deren Tumor für eine Biopsie sicher zugänglich ist, um sicherzustellen, dass das oben beschriebene Ansammlungsziel für Forschungsbiopsien erreicht wird (z. B. wenn 7 von 10 Patienten ohne Biopsien erfasst werden, dann alle nachfolgenden Probanden, die registriert werden muss sich für eine versuchte Forschungsbiopsie qualifizieren, um eingeschrieben zu werden.)
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe aus dem primären oder metastasierten Schilddrüsenkrebs (ein Gewebeblock oder mindestens 30 ungefärbte Objektträger wären erforderlich. Patienten mit weniger verfügbarem Archivgewebe können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von MSK dennoch für die Studie in Frage kommen.)

Ausschlusskriterien:

• Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre. Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind teilnahmeberechtigt.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Vemurafenib während dieser Studie.
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Vemurafenib oder Thyrotropin alpha (Thyrogen) verwandt sind.
• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 450 ms zu Studienbeginn oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder nicht korrigierbarer Elektrolytanomalien
• Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle, klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll sind geeignet).
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (insbesondere Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris), schwere/instabile Angina pectoris, koronare Angioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Vorgeschichte einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Vorgeschichte einer zerebrovaskulären Attacke oder transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere, stillende oder stillende Frauen.
• Patienten, die eine jodarme Diät nicht einhalten können oder Medikamente mit hohem Jodidgehalt (Amiodaron) benötigen.
• Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung in der Studie jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel als Teil eines Röntgenverfahrens erhalten haben. Diejenigen, die innerhalb dieses Zeitrahmens jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel erhalten haben, können weiterhin in Frage kommen, wenn eine Jodanalyse im Urin zeigt, dass das überschüssige Jod nach der letzten intravenösen Kontrastmittelgabe ausreichend beseitigt wurde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.