A radiojód (RAI) beépülésének fokozása a BRAF mutáns, RAI-refrakter pajzsmirigyrákokba a BRAF gátló vemurafenib segítségével: kísérleti tanulmány

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt follikuláris eredetű pajzsmirigykarcinómával kell rendelkezniük (beleértve a papilláris, follikuláris vagy rosszul differenciált altípusokat és azok változatait).
• A CLIA által tanúsított laboratóriumban vagy az FDA által jóváhagyott vizsgálatban megerősítették, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy áttét) BRAF-mutáció található a V600-nál.
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez. A korábban besugárzott területen lévő daganatok mérhetőnek tekinthetők, ha a sugárkezelést követően bizonyíték van a tumor progressziójára.

• RAI-refrakter betegség strukturális képalkotáson, amely a következők bármelyikeként definiálható:

  1. Olyan metasztatikus elváltozás, amely a radiojód-diagnosztikai szkennelés során nem érzékeny a radiojód iránt, legalább 2 évvel a jelenlegi vizsgálatba való felvételt megelőzően, vagy
  2. A radiojód iránt érzékeny metasztatikus lézió, amely a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónappal a radiojód-kezelés ellenére mérete stabil maradt, vagy előrehaladt. Nincsenek méretkorlátozások az indexelváltozások esetében, amelyek megfelelnek ennek a belépési feltételnek.
  3. Legalább egy fluor-dezoxiglükóz (FDG) szenvedélyes lézió jelenléte, amelynek SUVmax értéke ≥ 5.

• A közelmúltban nem kezelték a pajzsmirigyrákot, az alábbiak szerint:

  1. Korábbi 131I terápia nem megengedett kevesebb mint 6 hónappal a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban. A 131I-nél < 10 mCi-t alkalmazó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető 131I-terápiának.
  2. Nincs külső sugárterápia < 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban. (A korábbi sugárkezelés bármely indikáció esetén megengedett, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a korábbi sugárzás nem veszélyezteti jelentősen a beteg biztonságát ebben a protokollban.)
  3. Kemoterápia vagy célzott terápia (pl. tirozin-kináz inhibitor) nem megengedett kevesebb mint 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (vagy Karnofsky ≥60%
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak CTCAE v4.0 fokozatúnak ≤ 1-nek kell lennie (kivéve az alopecia). A 2. fokozatú előzetes kezeléssel összefüggő toxicitás a vizsgálóvezetővel folytatott megbeszélést követően engedélyezhető.
• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
• Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Összes bilirubin ≤ 1,5x intézményi felső határ
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ az intézményi ULN kétszerese, kivéve, ha az elsődleges betegséggel függ össze
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet) ≥ 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc
• Negatív terhességi teszt a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül premenopauzális nőknél. Nem fogamzóképes korú nők terhességi teszt nélkül is bevonhatók, ha műtétileg sterilek, vagy ≥ 1 éve posztmenopauzában éltek.
• A termékeny férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig az orvos utasítása szerint. A hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (azaz évi 1%-nál kevesebbet) (például implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlás vagy intrauterin eszközök). A vizsgáló döntése szerint az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy egy rosszindulatú elváltozás két kutatási biopsziáján esnek át. A betegek mentesülhetnek a biopszia alól, ha 1) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy ítéli meg, hogy a daganat nem hozzáférhető biopsziára, 2) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy érzi, hogy a biopszia túl nagy kockázatot jelent a beteg számára, vagy 3. ) a beteg vérlemezkeszáma <100 000/mcl, vagy nem távolítható el biztonságosan a véralvadásgátló kezelésből (ha a véralvadásgátló kezelést átmenetileg fel kell függeszteni a biopsziás eljáráshoz). Ha az egyetlen biopsziára hozzáférhető daganat egyben az egyetlen lézió, amely felhasználható a RECIST v1.1 válasz értékeléséhez, akkor a beteg mentesülhet a biopszia alól. A cél az lesz, hogy legalább 3 betegen vegyenek részt ezen kutatási biopsziák egyikén vagy mindkettőn. A felhalmozás csak azokra az alanyokra korlátozható, akiknek a daganata biztonságosan hozzáférhető biopsziára, hogy biztosítsák a kutatási biopsziák fent leírt halmozási céljának teljesülését (pl. ha 10 betegből 7 úgy halmozódott fel, hogy nem vettek biopsziát, akkor minden további regisztrált alany a felvételhez alkalmasnak kell lennie a kísérleti biopsziára.)
• Az elsődleges pajzsmirigyrákból vagy áttétből származó archív tumorszövet elérhetősége (szövetblokk vagy legalább 30 festetlen tárgylemez szükséges). Azok a betegek, akiknél kevesebb archív szövet áll rendelkezésre, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra, miután megbeszélték az MSK vezető kutatójával.)

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű rosszindulatú daganatok vagy korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben. Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrákos kórelőzményben és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatos betegek jelentkezhetnek.
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vemurafenib első adagját megelőző 28 napon belül a vizsgálat során.
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vemurafenibbel vagy a tirotropin alfa-val (Thyrogen) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:
• Korrigált QT (QTc) intervallum ≥ 450 msec a kiinduláskor vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy nem korrigálható elektrolit-rendellenességek a kórelőzményben
• Jelenlegi, klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a terápia megkezdése előtt 30 napon túl kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak erre a protokollra).
• A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (különösen szívinfarktus és instabil angina), súlyos/instabil angina, coronaria angioplasztika vagy stentelés a jelen protokoll szerinti terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség az anamnézisben az ezen protokoll szerinti terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• Cerebrovascularis roham vagy átmeneti ischaemiás roham az anamnézisben a terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül ezen protokoll szerint.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Terhes, szoptató vagy szoptató nők.
• Olyan betegek, akik nem képesek jódszegény diétát követni, vagy magas jodidtartalmú (amiodaron) gyógyszeres kezelést igényelnek.
• Azok a betegek, akik radiográfiás eljárás részeként jódozott intravénás kontrasztot kaptak a vizsgálati regisztrációt követő 3 hónapon belül. Azok, akik ezen időkereten belül jódozott intravénás kontrasztanyagot kaptak, továbbra is jogosultak lehetnek, ha a vizelet jód elemzése azt mutatja, hogy a felesleges jód megfelelően kiürült az utolsó intravénás kontrasztanyag beadása után.
• Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak.