Miglioramento dell'incorporazione di iodio radioattivo (RAI) nei tumori tiroidei mutanti e refrattari al RAI con l'inibitore BRAF Vemurafenib: uno studio pilota

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma tiroideo di origine follicolare confermato istologicamente o citologicamente (compresi i sottotipi papillare, follicolare o scarsamente differenziato e le rispettive varianti).
• Conferma in un laboratorio certificato CLIA o in un test approvato dalla FDA che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) possiede una mutazione BRAF a V600.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile. I tumori in campi precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è evidenza di progressione del tumore dopo il trattamento con radiazioni.

• Malattia refrattaria al radioiodio all'imaging strutturale, definita come una delle seguenti:

  1. Una lesione metastatica che non è avida di iodio radioattivo su una scansione diagnostica con iodio radioattivo eseguita fino a 2 anni prima dell'arruolamento nello studio in corso, o
  2. Una lesione metastatica avida di radioiodio che è rimasta di dimensioni stabili o è progredita nonostante il trattamento con radioiodio 6 mesi o più prima dell'ingresso nello studio. Non ci sono limiti di dimensione per la lesione indice usata per soddisfare questo criterio di ingresso.
  3. La presenza di almeno una lesione avida di fluorodesossiglucosio (FDG) con SUVmax ≥ 5.

• Nessun trattamento recente per il cancro alla tiroide definito come:

  1. Non è consentita alcuna precedente terapia con 131I <6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo. Uno studio diagnostico che utilizza < 10 mCi di 131I non è considerato terapia con 131I.
  2. Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo. (Il precedente trattamento con radiazioni per qualsiasi indicazione è consentito se lo sperimentatore ritiene che la radiazione precedente non comprometta in modo significativo la sicurezza del paziente su questo protocollo.)
  3. Nessuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosin-chinasi) è consentita <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 2 (o Karnofsky ≥60%
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE v4.0 ≤ 1 (tranne l'alopecia). Le tossicità correlate al trattamento precedente di grado 2 possono essere consentite previa discussione con il ricercatore principale.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Albumina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2x ULN istituzionale a meno che non sia correlato alla malattia primaria
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno.
• Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico. I metodi contraccettivi efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto (ad esempio impianti, iniettabili, contraccezione orale combinata o dispositivi intrauterini). A discrezione dello Sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a due biopsie di ricerca di una lesione maligna. I pazienti possono essere esentati dalla biopsia se 1) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia, 2) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente, o 3 ) la conta piastrinica del paziente è <100.000/mcl o non può essere rimosso in modo sicuro dalla terapia anticoagulante (se la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa per la procedura di biopsia). Se l'unico tumore accessibile per la biopsia è anche l'unica lesione che può essere utilizzata per la valutazione della risposta RECIST v1.1, allora il paziente può essere esentato dalla biopsia. L'obiettivo sarà quello di avere un minimo di 3 pazienti sottoposti a una o entrambe queste biopsie di ricerca. L'accantonamento può essere limitato solo ai soggetti il ​​cui tumore è accessibile in modo sicuro per la biopsia per garantire che l'obiettivo di accumulazione per le biopsie di ricerca descritto sopra sia raggiunto (ad esempio, se 7 pazienti su 10 vengono accumulati senza che sia stata ottenuta alcuna biopsia, allora tutti i soggetti successivi che sono registrati deve qualificarsi per il tentativo di biopsia di ricerca per essere arruolato.)
• Disponibilità di tessuto tumorale archiviato dal carcinoma tiroideo primario o metastatico (sarebbe necessario un blocco di tessuto o un minimo di 30 vetrini non colorati. I pazienti con meno tessuto di archiviazione disponibile possono ancora essere idonei per lo studio dopo aver discusso con il ricercatore principale MSK.)

Criteri di esclusione:

• Neoplasie concomitanti o precedenti negli ultimi 3 anni. Eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, i pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti.
• Uso di altri farmaci sperimentali nei 28 giorni precedenti la prima dose di vemurafenib durante questo studio.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a vemurafenib o tireotropina alfa (Thyrogen).
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:
• Intervallo QT corretto (QTc) ≥ 450 msec al basale o storia di sindrome del QT lungo congenita o anomalie elettrolitiche non correggibili
• Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate in corso, clinicamente significative (eccezione: i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'inizio della terapia su questo protocollo sono ammissibili).
• Storia di sindromi coronariche acute (in particolare, infarto del miocardio e angina instabile), angina grave/instabile, angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo.
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Storia di attacco cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano.
• Pazienti impossibilitati a seguire una dieta a basso contenuto di iodio o che necessitano di farmaci ad alto contenuto di ioduro (amiodarone).
• Pazienti che hanno ricevuto mezzo di contrasto iodato per via endovenosa come parte di una procedura radiografica entro 3 mesi dalla registrazione allo studio. Quelli che hanno avuto contrasto endovenoso iodato entro questo lasso di tempo possono ancora essere idonei se un'analisi dello iodio urinario rivela che l'eccesso di iodio è stato adeguatamente eliminato dopo l'ultima somministrazione di contrasto endovenoso.
• Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.