Mejora de la incorporación de yodo radiactivo (RAI) en cánceres de tiroides refractarios a RAI mutantes en BRAF con el inhibidor de BRAF vemurafenib: un estudio piloto

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de tiroides de origen folicular confirmado histológica o citológicamente (incluidos los subtipos papilar, folicular o pobremente diferenciado y sus respectivas variantes).
• Confirmación en un laboratorio certificado por CLIA o en un ensayo aprobado por la FDA de que uno de los tumores tiroideos del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) posee una mutación BRAF en V600.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible. Los tumores en campos previamente irradiados se pueden considerar medibles si hay evidencia de progresión del tumor después del tratamiento con radiación.

• Enfermedad refractaria a RAI en imágenes estructurales, definida como cualquiera de las siguientes:

  1. Una lesión metastásica que no es ávida de yodo radiactivo en una gammagrafía de diagnóstico con yodo radiactivo realizada hasta 2 años antes de la inscripción en el estudio actual, o
  2. Una lesión metastásica ávida de yodo radiactivo que permaneció estable en tamaño o progresó a pesar del tratamiento con yodo radiactivo 6 meses o más antes de la entrada en el estudio. No hay limitaciones de tamaño para la lesión índice utilizada para satisfacer este criterio de entrada.
  3. La presencia de al menos una lesión ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG) con un SUVmáx ≥ 5.

• Ningún tratamiento reciente para el cáncer de tiroides definido como:

  1. No se permite una terapia previa con 131I < 6 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo. Un estudio de diagnóstico que utiliza < 10 mCi de 131I no se considera terapia con 131I.
  2. Sin radioterapia de haz externo < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo. (Se permite el tratamiento previo con radiación para cualquier indicación si el investigador considera que la radiación previa no compromete significativamente la seguridad del paciente en este protocolo).
  3. No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (o Karnofsky ≥60%
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado ≤ 1 de CTCAE v4.0 (excepto alopecia). Se pueden permitir toxicidades relacionadas con el tratamiento previo de grado 2 después de discutirlo con el investigador principal.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5x ULN institucional
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2x ULN institucional a menos que esté relacionado con la enfermedad primaria
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min
• Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del estudio mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
• Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados o dispositivos intrauterinos). A discreción del Investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben aceptar someterse a dos biopsias de investigación de una lesión maligna. Los pacientes pueden estar exentos de la biopsia si 1) el investigador o la persona que realiza la biopsia juzga que no hay tumor accesible para la biopsia, 2) el investigador o la persona que realiza la biopsia considera que la biopsia representa un riesgo demasiado grande para el paciente, o 3 ) el recuento de plaquetas del paciente es <100 000/mcl o no se le puede retirar de manera segura la terapia anticoagulante (si la terapia anticoagulante debe suspenderse temporalmente para el procedimiento de biopsia). Si el único tumor accesible para la biopsia es también la única lesión que se puede usar para la evaluación de la respuesta RECIST v1.1, entonces el paciente puede estar exento de la biopsia. El objetivo será que un mínimo de 3 pacientes se sometan a una o ambas de estas biopsias de investigación. La acumulación puede limitarse solo a los sujetos cuyo tumor sea accesible de forma segura para la biopsia a fin de garantizar que se cumpla el objetivo de acumulación de biopsias de investigación descrito anteriormente (por ejemplo, si se acumulan 7 de 10 pacientes sin que se haya obtenido ninguna biopsia, entonces todos los sujetos subsiguientes que se registren debe calificar para el intento de biopsia de investigación para poder inscribirse).
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo del cáncer de tiroides primario o metástasis (se requeriría un bloque de tejido o un mínimo de 30 portaobjetos sin teñir). Los pacientes con menos tejido de archivo disponible aún pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el investigador principal de MSK).

Criterio de exclusión:

• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos 3 años. Excepción: Son elegibles los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado por completo y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes.
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de vemurafenib durante este estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal.
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con vemurafenib o tirotropina alfa (Thyrogen).
• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:
• Intervalo QT corregido (QTc) ≥ 450 ms al inicio o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o anomalías electrolíticas no corregibles
• Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del inicio de la terapia en este protocolo son elegibles).
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (específicamente, infarto de miocardio y angina inestable), angina grave/inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al inicio de la terapia con este protocolo.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia en este protocolo.
• Antecedentes de ataque cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia con este protocolo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes.
• Pacientes incapaces de seguir una dieta baja en yodo o que requieran medicación con alto contenido en yodo (amiodarona).
• Pacientes que recibieron contraste intravenoso yodado como parte de un procedimiento radiográfico dentro de los 3 meses posteriores al registro en el estudio. Aquellos que hayan recibido contraste intravenoso yodado dentro de este período de tiempo aún pueden ser elegibles si un análisis de yodo en orina revela que el exceso de yodo se eliminó adecuadamente después de la última administración de contraste intravenoso.
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.