Vemurafenib 联合全脑放射治疗或放射外科治疗 BRAF 突变阳性黑色素瘤和脑转移患者

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18 岁
2. 组织学证实的黑色素瘤（事先诊断可以）
3. BRAFV600突变阳性（cobas 4800 BRAFV600突变检测）
4. ECOG 体能状态 0 或 1
5. 允许开颅切除术（从手术到开始方案治疗至少需要 2 周的恢复时间）
6. 脑转移的影像学证据
7. 理解能力并愿意签署书面知情同意书。 在任何研究特定程序之前，必须获得签署的知情同意书。

8. 足够的器官功能：

   1. 白细胞 ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/微升
   3. 血小板 ≥ 75 x 103/uL
   4. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（≥ 80 g/L；可以输血）
   5. 肌酐≤ 2.0 x ULN 或 24 小时肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟
   6. 对于无肝转移的患者，AST/ALT ≤ 2.5 x ULN，对于肝转移患者，≤ 5 倍
   7. 胆红素 ≤ 2.0 x ULN，（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须低于 3.0 mg/dL）
   8. 总血清钙（针对血清白蛋白校正）或离子钙≥正常下限 (LLN)
   9. 血清钾≥LLN
   10. 血清钠≥LLN
   11. 血清白蛋白 ≥ LLN 或 3g/dl
   12. 任何因骨转移而导致碱性磷酸酶升高的患者都可以入组

9. 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和最后一剂研究产品后长达 26 周内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 具有生育潜力的女性包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为：

   1. 无其他原因连续闭经≥ 12 个月，或
   2. 对于月经不调和接受激素替代疗法 (HRT) 的女性，记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平≥ 35 mIU/mL。
   3. 使用口服避孕药、其他荷尔蒙避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））以防止怀孕或正在节欲的女性或者他们的伴侣不育（例如，输精管切除术）应被视为具有生育潜力。
   4. WOCBP 必须在放疗开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。

   具有父亲潜力的男性必须使用适当的避孕方法，以避免在整个研究过程中受孕 [以及最后一次研究药物给药后长达 26 周]，从而将怀孕风险降至最低。

10. 两臂的具体资格标准：

    1. A 组（WBRT 和 Vemurafenib）：

       • 患者有 5 个或更多脑转移瘤，或患者有任何超过 SRS 限制的脑转移瘤（最大直径 > 4 厘米）。
       • OR 患者只有一个脑转移并完全切除，切除腔直径 > 5 厘米。

    2. B 组（SRS 和 Vemurafenib）：

       • 患者有 4 个或更少的脑转移瘤。 所有脑转移瘤直径≤4cm。
       • 患者仅有一处脑转移并完全切除，切除腔直径≤5cm。
       • 或者 如果根据 SRS 手术当天的 MRI 扫描发现患者的脑转移进展直径超过 4 厘米，则应将患者重新分配到 WBRT 组或退出研究。 应通知研究 PI。
       • 或者 如果根据 SRS 手术当天的 MRI 扫描发现患者的脑转移进展超过 4 个病灶，则患者可以对所有病灶（最多 10 个病灶）接受 SRS，重新分配到 WBRT 手臂，或根据治疗医师退出研究。 应通知研究 PI。

排除标准：

1. 软脑膜受累
2. 心脏病：充血性心力衰竭> II级。 患者在过去 6 个月内不得有不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）或新发心绞痛（最近 3 个月内开始）或心肌梗塞。
3. 怀孕或哺乳
4. 颅内出血病史
5. 除研究中给予的治疗外，同时给予任何抗癌治疗
6. 在方案治疗前 2 周内使用任何细胞毒性药物、研究药物或靶向治疗进行治疗。
7. 方案治疗后 2 周内进行开颅手术。
8. 先前使用其他 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗
9. 先前接受过脑部放射治疗的患者。 但是，Arm B 允许事先进行 WBRT。
10. QTc > 450 毫秒
11. 患者有任何其他恶性肿瘤的病史，且患者无病少于 2 年，但经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或宫颈原位癌、AJCC（版本7.0) 0 期或 I 期乳腺癌，AJCC（7.0 版）I 期或 II 期前列腺癌。