Vemurafenib gecombineerd met hersenbestralingstherapie of radiochirurgie bij patiënten met BRAF-mutatie-positief melanoom en hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Histologisch bevestigd melanoom (voorafgaande diagnose oké)
3. BRAFV600 mutatie positief (cobas 4800 BRAFV600 mutatietest)
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
5. Craniotomie-resectie is toegestaan ​​(minimaal 2 weken hersteltijd vanaf de operatie tot de start van de protocoltherapie)
6. Radiografisch bewijs van hersenmetastasen
7. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.

8. Adequate orgaanfunctie:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/ul
   3. Bloedplaatjes ≥ 75 x 103/uL
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kan worden getransfundeerd)
   5. Creatinine ≤ 2,0 x ULN OF 24-uurs creatinineklaring >= 50 ml/min
   6. ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen, ≤ 5 keer voor levermetastasen
   7. Bilirubine ≤ 2,0 x ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
   8. Totaal serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≥ ondergrens van normaal (LLN)
   9. Serumkalium ≥ LLN
   10. Serumnatrium ≥ LLN
   11. Serumalbumine ≥ LLN of 3g/dl
   12. Patiënten met verhoogde alkalische fosfatase als gevolg van botmetastasen kunnen worden ingeschreven

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. Vrouwen die mogelijk kinderen kunnen krijgen, zijn alle vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

   1. Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
   2. Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 35 mIE/ml.
   3. Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden.
   4. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voor aanvang van de bestraling.

   Mannen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om bevruchting tijdens het onderzoek [en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct] te voorkomen, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

10. Specifieke subsidiabiliteitscriteria voor de twee armen:

    1. Arm A (WBRT en Vemurafenib):

       • Patiënten hebben 5 of meer hersenmetastasen, of patiënten hebben hersenmetastasen die de limiet voor SRS overschrijden (maximale diameter is > 4 cm).
       • OF Patiënt heeft slechts één hersenmetastase en is volledig gereseceerd, de resectieholte is > 5 cm in doorsnee.

    2. Arm B (SRS en Vemurafenib):

       • Patiënten hebben 4 of minder hersenmetastasen. Alle hersenmetastasen hebben een diameter van ≤ 4 cm.
       • Patiënten hebben slechts één hersenmetastase en zijn volledig gereseceerd, de resectieholte is ≤ 5 cm in diameter.
       • OF Als bij een patiënt progressie van hersenmetastasen met een diameter groter dan 4 cm wordt vastgesteld op basis van de MRI-scan op de dag van de SRS-procedure, moet de patiënt opnieuw worden toegewezen aan de WBRT-arm of worden teruggetrokken uit het onderzoek. De studie-PI moet op de hoogte worden gebracht.
       • OF Als bij een patiënt progressie van hersenmetastasen wordt vastgesteld die meer dan 4 laesies bedraagt ​​op basis van de MRI-scan op de dag van de SRS-procedure, kan de patiënt ofwel SRS krijgen voor alle laesies (maximaal 10 laesies), ofwel opnieuw worden toegewezen naar de WBRT-arm, of worden teruggetrokken uit het onderzoek volgens de behandelend arts. De studie-PI moet op de hoogte worden gebracht.

Uitsluitingscriteria:

1. Leptomeningeale betrokkenheid
2. Hartziekte: congestief hartfalen > klasse II. Patiënten mogen geen instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden) of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden hebben gehad.
3. Zwangerschap of borstvoeding
4. Gedocumenteerde geschiedenis van hersenbloeding
5. Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën dan degene die in het onderzoek werden toegediend
6. Behandeling met een cytotoxisch middel, onderzoeksgeneesmiddel of gerichte therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de protocolbehandeling.
7. Craniotomie binnen 2 weken na protocolbehandeling.
8. Voorafgaande behandeling met andere BRAF- of MEK-remmers
9. Patiënten die eerder hersenbestraling hebben gehad. Voorafgaande WBRT is echter toegestaan ​​in Arm B.
10. QTc > 450 ms
11. Patiënten hebben een voorgeschiedenis van een andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix, AJCC (versie 7.0) stadium 0 of I borstkanker, AJCC (versie 7.0) stadium I of II prostaatkanker.