Vemurafenib combinado con radioterapia total del cerebro o radiocirugía en pacientes con metástasis cerebrales y melanoma con mutación BRAF positiva

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Melanoma confirmado histológicamente (diagnóstico previo está bien)
3. Mutación BRAFV600 positiva (prueba de mutación cobas 4800 BRAFV600)
4. Estado funcional ECOG 0 o 1
5. Se permite la resección de craneotomía (un tiempo mínimo de recuperación de 2 semanas desde la cirugía hasta el inicio de la terapia del protocolo)
6. Evidencia radiográfica de metástasis cerebral.
7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

8. Función adecuada del órgano:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. RAN ≥ 1000/ul
   3. Plaquetas ≥ 75 x 103/ul
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; se puede transfundir)
   5. Creatinina ≤ 2,0 x LSN O aclaramiento de creatinina en 24 horas >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepáticas, ≤ 5 veces para metástasis hepáticas
   7. Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
   8. Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ límite inferior normal (LLN)
   9. Potasio sérico ≥ LLN
   10. Sodio sérico ≥ LLN
   11. Albúmina sérica ≥ LLN o 3 g/dl
   12. Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis óseas.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo. Las mujeres en edad fértil potencial incluyen cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

   1. Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
   2. Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
   3. Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.
   4. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas antes del inicio de la radiación.

   Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

10. Criterios de elegibilidad específicos para los dos brazos:

    1. Brazo A (WBRT y Vemurafenib):

       • Los pacientes tienen 5 o más metástasis cerebrales, o los pacientes tienen metástasis cerebrales que exceden el límite de SRS (el diámetro máximo es > 4 cm).
       • O El paciente tiene solo una metástasis cerebral y se resecó por completo, la cavidad de resección tiene > 5 cm de diámetro.

    2. Brazo B (SRS y Vemurafenib):

       • Los pacientes tienen 4 o menos metástasis cerebrales. Todas las metástasis cerebrales tienen ≤ 4 cm de diámetro.
       • Los pacientes tienen solo una metástasis cerebral y resección completa, la cavidad de resección tiene ≤ 5 cm de diámetro.
       • O Si se descubre que un paciente tiene una progresión de las metástasis cerebrales que exceden los 4 cm de diámetro según la resonancia magnética el día del procedimiento SRS, el paciente debe ser reasignado al brazo WBRT o retirado del estudio. El IP del estudio debe ser notificado.
       • O Si se descubre que un paciente tiene una progresión de las metástasis cerebrales que superan las 4 lesiones según la resonancia magnética el día del procedimiento de SRS, el paciente puede recibir SRS para todas las lesiones (hasta 10 lesiones), ser reasignado al brazo de WBRT, o ser retirado del estudio por el médico tratante. El IP del estudio debe ser notificado.

Criterio de exclusión:

1. Compromiso leptomeníngeo
2. Enfermedad cardiaca: Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II. Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
3. Embarazo o lactancia
4. Historia documentada de hemorragia craneal.
5. Administración concurrente de cualquier terapia contra el cáncer distinta de las administradas en el estudio
6. Tratamiento con cualquier fármaco citotóxico, en investigación o terapia dirigida en las 2 semanas anteriores al tratamiento del protocolo.
7. Craneotomía dentro de las 2 semanas del tratamiento del protocolo.
8. Tratamiento previo con otros inhibidores de BRAF o MEK
9. Pacientes que hayan recibido radiación cerebral previa. Sin embargo, se permite WBRT previo en el Brazo B.
10. QTc > 450ms
11. Los pacientes tienen antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente ha estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino, AJCC (versión 7.0) cáncer de mama en estadio 0 o I, AJCC (versión 7.0) cáncer de próstata en estadio I o II.