Vemurafenib kombinerat med strålbehandling av hela hjärnan eller strålkirurgi hos patienter med BRAF-mutationspositiva melanom och hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Histologiskt bekräftat melanom (tidigare diagnos okej)
3. BRAFV600 mutationspositiv (cobas 4800 BRAFV600 mutationstest)
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
5. Kraniotomi-resektion är tillåten (minst 2 veckors återhämtningstid från operation till initiering av protokollbehandling)
6. Röntgenbevis på hjärnmetastaser
7. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer.

8. Tillräcklig organfunktion:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Trombocyter ≥ 75 x 103/ul
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderas)
   5. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN ELLER 24-timmars kreatininclearance >= 50 ml/min
   6. ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN för patienter utan levermetastaser, ≤ 5 gånger för levermetastaser
   7. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL)
   8. Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≥ nedre normalgräns (LLN)
   9. Serumkalium ≥ LLN
   10. Serumnatrium ≥ LLN
   11. Serumalbumin ≥ LLN eller 3g/dl
   12. Patienter med eventuellt förhöjt alkaliskt fosfatas på grund av benmetastaser kan inkluderas

9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten, på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. Kvinnor i potentiell fertil ålder inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras som:

   1. Amenorré ≥ 12 månader i följd utan annan orsak, eller
   2. För kvinnor med oregelbunden menstruation och som tar hormonbehandling (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum ≥ 35 mIU/ml.
   3. Kvinnor som använder orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter som en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, eller utövar abstinens eller där deras partner är steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder.
   4. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan strålningen påbörjas.

   Män i farpotential måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika befruktning under hela studien [och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten] på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras.

10. Specifika behörighetskriterier för de två armarna:

    1. Arm A (WBRT och Vemurafenib):

       • Patienter har 5 eller fler hjärnmetastaser, eller patienter har några hjärnmetastaser som överskrider gränsen för SRS (maximal diameter är > 4 cm).
       • ELLER Patienten har endast en hjärnmetastas och är helt resekerad, resektionskaviteten är > 5 cm i diameter.

    2. Arm B (SRS och Vemurafenib):

       • Patienter har 4 eller färre hjärnmetastaser. Alla hjärnmetastaser är ≤ 4 cm i diameter.
       • Patienter har bara en hjärnmetastas och är helt resekerad, resektionshålan är ≤ 5 cm i diameter.
       • ELLER Om en patient visar sig ha progression av hjärnmetastaser som överstiger 4 cm i diameter baserat på MR-skanningen på dagen för SRS-proceduren, ska patienten omplaceras till WBRT-armen eller dras tillbaka från studien. Studiens PI bör meddelas.
       • ELLER Om en patient visar sig ha progression av hjärnmetastaser som överstiger 4 lesioner baserat på MR-skanningen på dagen för SRS-proceduren, kan patienten antingen få SRS till alla lesioner (upp till 10 lesioner), tilldelas om till WBRT-armen, eller dras ur studien enligt den behandlande läkaren. Studiens PI bör meddelas.

Exklusions kriterier:

1. Leptomeningeal engagemang
2. Hjärtsjukdom: Kongestiv hjärtsvikt > klass II. Patienter får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna) eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
3. Graviditet eller amning
4. Dokumenterad historia av kranial blödning
5. Samtidig administrering av andra anticancerterapier än de som administreras i studien
6. Behandling med någon cellgift, prövningsläkemedel eller riktad terapi inom 2 veckor före protokollbehandlingen.
7. Kraniotomi inom 2 veckor efter protokollbehandling.
8. Tidigare behandling med andra BRAF- eller MEK-hämmare
9. Patienter som tidigare haft hjärnstrålning. Tidigare WBRT är dock tillåtet i arm B.
10. QTc > 450 ms
11. Patienter har en historia av någon annan malignitet från vilken patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 2 år, med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i hud, ytlig blåscancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen, AJCC (version 7.0) stadium 0 eller I bröstcancer, AJCC (version 7.0) stadium I eller II prostatacancer.