Vemurafenib kombinert med strålebehandling av hele hjernen eller radiokirurgi hos pasienter med BRAF-mutasjonspositive melanom og hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Histologisk bekreftet melanom (tidligere diagnose ok)
3. BRAFV600 mutasjonspositiv (cobas 4800 BRAFV600 mutasjonstest)
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
5. Kraniotomireseksjon er tillatt (minimum 2 uker restitusjonstid fra operasjon til oppstart av protokollbehandling)
6. Radiografisk bevis på hjernemetastaser
7. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

8. Tilstrekkelig organfunksjon:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Blodplater ≥ 75 x 103/uL
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   5. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN ELLER 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
   6. ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN for pasienter uten levermetastaser, ≤ 5 ganger for levermetastaser
   7. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL)
   8. Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin) eller ionisert kalsium ≥ nedre normalgrense (LLN)
   9. Serumkalium ≥ LLN
   10. Serumnatrium ≥ LLN
   11. Serumalbumin ≥ LLN eller 3g/dl
   12. Pasienter med forhøyet alkalisk fosfatase på grunn av skjelettmetastaser kan inkluderes

9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 26 uker etter siste dose av forsøksproduktet, på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. Kvinner med potensielt fruktbar alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

   1. Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
   2. For kvinner med uregelmessig menstruasjon og som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ≥ 35 mIU/ml.
   3. Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder.
   4. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før strålingsstart.

   Menn med farspotensial må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå befruktning gjennom hele studien [og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet] på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.

10. Spesifikke kvalifikasjonskriterier for de to armene:

    1. Arm A (WBRT og Vemurafenib):

       • Pasienter har 5 eller flere hjernemetastaser, eller pasienter har hjernemetastaser som overskrider grensen for SRS (maksimal diameter er > 4 cm).
       • ELLER Pasienten har kun én hjernemetastase og er fullstendig resekert, reseksjonshulen er > 5 cm i diameter.

    2. Arm B (SRS og Vemurafenib):

       • Pasienter har 4 eller færre hjernemetastaser. Alle hjernemetastaser er ≤ 4 cm i diameter.
       • Pasienter har bare en hjernemetastase og er fullstendig reseksjonert, reseksjonshulen er ≤ 5 cm i diameter.
       • ELLER Hvis en pasient viser seg å ha progresjon av hjernemetastaser som overstiger 4 cm i diameter basert på MR-skanningen på dagen for SRS-prosedyren, bør pasienten omplasseres til WBRT-armen eller trekkes fra studien. Studiens PI bør varsles.
       • ELLER Hvis det viser seg at en pasient har progresjon av hjernemetastaser som overstiger 4 lesjoner basert på MR-skanning på dagen for SRS-prosedyren, kan pasienten enten motta SRS til alle lesjonene (opptil 10 lesjoner), tilordnes på nytt til WBRT-armen, eller trekkes fra studien i henhold til behandlende lege. Studiens PI bør varsles.

Ekskluderingskriterier:

1. Leptomeningeal involvering
2. Hjertesykdom: Kongestiv hjertesvikt > klasse II. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
3. Graviditet eller amming
4. Dokumentert historie med kranieblødning
5. Samtidig administrering av andre kreftbehandlinger enn de som ble administrert i studien
6. Behandling med et hvilket som helst cellegift, undersøkelseslegemiddel eller målrettet terapi innen 2 uker før protokollbehandlingen.
7. Kraniotomi innen 2 uker etter protokollbehandling.
8. Tidligere behandling med andre BRAF- eller MEK-hemmere
9. Pasienter som tidligere har hatt hjernestråling. Imidlertid er tidligere WBRT tillatt i arm B.
10. QTc > 450 ms
11. Pasienter har en historie med annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 2 år, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i hud, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen, AJCC (versjon). 7.0) stadium 0 eller I brystkreft, AJCC (versjon 7.0) stadium I eller II prostatakreft.