Vemurafenib v kombinaci s radiační terapií celého mozku nebo radiochirurgií u pacientů s melanomem s pozitivní mutací BRAF a metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Histologicky potvrzený melanom (předchozí diagnóza v pořádku)
3. pozitivní mutace BRAFV600 (test mutace cobas 4800 BRAFV600)
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
5. Je povolena kraniotomická resekce (minimálně 2 týdny rekonvalescence od operace do zahájení protokolární terapie)
6. Radiografický důkaz mozkových metastáz
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.

8. Přiměřená funkce orgánů:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/ul
   3. Krevní destičky ≥ 75 x 103/ul
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; lze podat transfuzi)
   5. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN NEBO 24hodinová clearance kreatininu >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz, ≤ 5krát u jaterních metastáz
   7. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
   8. Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ dolní hranice normálu (LLN)
   9. Sérový draslík ≥ LLN
   10. Sodík v séru ≥ LLN
   11. Sérový albumin ≥ LLN nebo 3 g/dl
   12. Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz

9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. Ženy s potenciálem otěhotnět zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou po menopauze. Postmenopauza je definována jako:

   1. Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
   2. U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.
   3. Ženy, které užívají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění těhotenství nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.
   4. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před začátkem ozařování.

   Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

10. Konkrétní kritéria způsobilosti pro obě ramena:

    1. Rameno A (WBRT a Vemurafenib):

       • Pacienti mají 5 a více mozkových metastáz nebo pacienti mají jakékoli mozkové metastázy přesahující limit pro SRS (maximální průměr je > 4 cm).
       • NEBO Pacient má pouze jednu mozkovou metastázu a je kompletně resekován, resekční dutina má > 5 cm v průměru.

    2. Rameno B (SRS a Vemurafenib):

       • Pacienti mají 4 nebo méně mozkových metastáz. Všechny mozkové metastázy mají průměr ≤ 4 cm.
       • Pacienti mají pouze jednu mozkovou metastázu a jsou kompletně resekováni, resekční dutina má průměr ≤ 5 cm.
       • NEBO Pokud je u pacienta zjištěna progrese mozkových metastáz přesahujících 4 cm v průměru na základě MRI skenu v den procedury SRS, měl by být pacient přeřazen do ramene WBRT nebo by měl být ze studie vyřazen. PI studie by měla být oznámena.
       • NEBO Pokud je u pacienta zjištěna progrese mozkových metastáz, která překračuje 4 léze na základě vyšetření magnetickou rezonancí v den procedury SRS, pacient může buď dostat SRS na všechny léze (až 10 lézí), může být přeřazen do ramene WBRT, nebo budou podle ošetřujícího lékaře ze studie vyřazeni. PI studie by měla být oznámena.

Kritéria vyloučení:

1. Leptomeningeální postižení
2. Srdeční onemocnění: Městnavé srdeční selhání > třída II. Pacienti nesmí mít nestabilní anginu pectoris (klidové symptomy anginy pectoris) nebo novou anginu pectoris (začala během posledních 3 měsíců) nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
3. Těhotenství nebo kojení
4. Zdokumentovaná anamnéza kraniálního krvácení
5. Současné podávání jakýchkoliv protirakovinných terapií jiných než těch, které jsou podávány ve studii
6. Léčba jakýmkoli cytotoxickým, zkoumaným lékem nebo cílenou terapií během 2 týdnů před protokolární léčbou.
7. Kraniotomie do 2 týdnů od protokolární léčby.
8. Předchozí léčba jinými inhibitory BRAF nebo MEK
9. Pacienti, kteří dříve podstoupili ozařování mozku. Předchozí WBRT je však povolen v rameni B.
10. QTc > 450 ms
11. Pacienti mají v anamnéze jakoukoli jinou malignitu, u níž byl pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku, AJCC (verze 7.0) rakovina prsu stadia 0 nebo I, rakovina prostaty AJCC (verze 7.0) stadia I nebo II.