Вемурафениб в сочетании с лучевой терапией всего мозга или радиохирургией у пациентов с меланомой с положительной мутацией BRAF и метастазами в головной мозг

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Гистологически подтвержденная меланома (предварительный диагноз в порядке)
3. Положительный результат мутации BRAFV600 (тест на мутацию cobas 4800 BRAFV600)
4. Статус производительности ECOG 0 или 1
5. Разрешена трепанация черепа (минимум 2 недели восстановительного периода от операции до начала протокольной терапии)
6. Рентгенологические признаки метастазов в головной мозг
7. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.

8. Адекватная функция органов:

   1. лейкоциты ≥ 2000/мкл
   2. АНК ≥ 1000/мкл
   3. Тромбоциты ≥ 75 x 103/мкл
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 80 г/л; можно переливать)
   5. Креатинин ≤ 2,0 x ВГН ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина >= 50 мл/мин
   6. АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x ULN для пациентов без метастазов в печень, ≤ 5 раз для метастазов в печень
   7. Билирубин ≤ 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
   8. Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) или ионизированный кальций ≥ нижней границы нормы (LLN)
   9. Уровень калия в сыворотке ≥ НГН
   10. Натрий сыворотки ≥ НГН
   11. Сывороточный альбумин ≥ НГН или 3 г/дл
   12. Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены

9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. К женщинам с потенциальным детородным потенциалом относятся все женщины, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

   1. Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
   2. У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови ≥ 35 мМЕ/мл.
   3. Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.
   4. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала облучения.

   Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

10. Конкретные критерии приемлемости для двух рук:

    1. Группа A (WBRT и вемурафениб):

       • У пациентов имеется 5 и более метастазов в головной мозг или у пациентов имеются любые метастазы в головной мозг, превышающие предел для SRS (максимальный диаметр > 4 см).
       • ИЛИ У пациента имеется только один метастаз в головной мозг, и он полностью резецирован, полость резекции > 5 см в диаметре.

    2. Группа B (SRS и вемурафениб):

       • Пациенты имеют 4 или меньше метастазов в головной мозг. Все метастазы в головной мозг имеют диаметр ≤ 4 см.
       • Больные имеют только один метастаз в головной мозг и полностью резецированы, диаметр резекционной полости ≤ 5 см.
       • ИЛИ Если у пациента обнаруживается прогрессирование метастазов в головной мозг диаметром более 4 см по данным МРТ в день процедуры SRS, пациент должен быть повторно назначен в группу WBRT или исключен из исследования. ИП исследования должен быть уведомлен.
       • ИЛИ Если у пациента будет обнаружено прогрессирование метастазов в головной мозг, превышающее 4 очага на основании МРТ в день процедуры SRS, пациент может либо получить SRS для всех поражений (до 10 поражений), либо быть повторно назначенным в группу WBRT или быть исключенным из исследования по решению лечащего врача. ИП исследования должен быть уведомлен.

Критерий исключения:

1. Лептоменингиальное поражение
2. Заболевания сердца: Застойная сердечная недостаточность > II класса. Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое), новый приступ стенокардии (начавшийся в течение последних 3 месяцев) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
3. Беременность или кормление грудью
4. Документированная история черепного кровоизлияния
5. Одновременное применение любой противоопухолевой терапии, отличной от той, которая применялась в исследовании.
6. Лечение любым цитотоксическим, исследуемым препаратом или таргетной терапией в течение 2 недель до лечения по протоколу.
7. Трепанация черепа в течение 2 недель лечения по протоколу.
8. Предшествующее лечение другими ингибиторами BRAF или MEK
9. Пациенты, ранее перенесшие облучение головного мозга. Однако предварительное WBRT разрешено в группе B.
10. QTc > 450 мс
11. Пациенты имеют в анамнезе любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациентки не было признаков заболевания в течение менее 2 лет, за исключением адекватно леченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака in situ шейки матки, AJCC (версия 7.0) рак молочной железы стадии 0 или I, рак простаты стадии I или II AJCC (версия 7.0).