Vemurafenib in Kombination mit Ganzhirn-Strahlentherapie oder Radiochirurgie bei Patienten mit BRAF-Mutation-positivem Melanom und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Histologisches bestätigtes Melanom (vorherige Diagnose in Ordnung)
3. BRAFV600-Mutation positiv (cobas 4800 BRAFV600-Mutationstest)
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
5. Kraniotomie-Resektion ist erlaubt (mindestens 2 Wochen Erholungszeit von der Operation bis zum Beginn der Protokolltherapie)
6. Röntgennachweis von Hirnmetastasen
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.

8. Ausreichende Organfunktion:

   1. Leukozyten ≥ 2000/µl
   2. ANC ≥ 1000/µl
   3. Blutplättchen ≥ 75 x 103/µl
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kann transfundiert werden)
   5. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, ≤ 5-fach für Lebermetastasen
   7. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)
   8. Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN)
   9. Serumkalium ≥ LLN
   10. Serumnatrium ≥ LLN
   11. Serumalbumin ≥ LLN oder 3 g/dl
   12. Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die Menarche erlitten haben und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als:

   1. Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
   2. Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum ≥ 35 mIU/ml.
   3. Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wo ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden.
   4. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Bestrahlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IU/L oder äquivalente Einheiten von HCG) aufweisen.

   Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

10. Spezifische Zulassungskriterien für die beiden Arme:

    1. Arm A (WBRT und Vemurafenib):

       • Patienten haben 5 oder mehr Hirnmetastasen oder Patienten haben Hirnmetastasen, die die Grenze für SRS überschreiten (maximaler Durchmesser ist > 4 cm).
       • ODER Der Patient hat nur eine Hirnmetastase und wurde vollständig reseziert, die Resektionshöhle hat einen Durchmesser von > 5 cm.

    2. Arm B (SRS und Vemurafenib):

       • Die Patienten haben 4 oder weniger Hirnmetastasen. Alle Hirnmetastasen haben einen Durchmesser von ≤ 4 cm.
       • Die Patienten haben nur eine Hirnmetastase und sind vollständig reseziert, die Resektionshöhle hat einen Durchmesser von ≤ 5 cm.
       • ODER Wenn bei einem Patienten anhand des MRT-Scans am Tag des SRS-Verfahrens eine Progression von Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von mehr als 4 cm festgestellt wird, sollte der Patient erneut dem WBRT-Arm zugewiesen oder aus der Studie genommen werden. Der Studien-PI sollte benachrichtigt werden.
       • ODER Wenn bei einem Patienten eine Progression von Hirnmetastasen festgestellt wird, die basierend auf dem MRT-Scan am Tag des SRS-Verfahrens 4 Läsionen überschreitet, kann der Patient entweder SRS für alle Läsionen (bis zu 10 Läsionen) erhalten oder neu zugewiesen werden in den WBRT-Arm aufgenommen oder vom behandelnden Arzt aus der Studie genommen werden. Der Studien-PI sollte benachrichtigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Leptomeningeale Beteiligung
2. Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz > Klasse II. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben.
3. Schwangerschaft oder Stillzeit
4. Dokumentierte Geschichte der Schädelblutung
5. Gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien als der in der Studie verabreichten
6. Behandlung mit einem zytotoxischen Prüfpräparat oder einer zielgerichteten Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Protokollbehandlung.
7. Kraniotomie innerhalb von 2 Wochen nach Protokollbehandlung.
8. Vorbehandlung mit anderen BRAF- oder MEK-Inhibitoren
9. Patienten, die zuvor eine Gehirnbestrahlung hatten. In Arm B ist jedoch eine vorherige WBRT erlaubt.
10. QTc > 450 ms
11. Die Patienten haben eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, von denen der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, AJCC (Version 7.0) Brustkrebs im Stadium 0 oder I, AJCC (Version 7.0) Prostatakrebs im Stadium I oder II.