Wemurafenib w skojarzeniu z radioterapią całego mózgu lub radiochirurgią u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Histologicznie potwierdzony czerniak (wczesna diagnoza ok)
3. Dodatnia mutacja BRAFV600 (test mutacji cobas 4800 BRAFV600)
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
5. Dopuszczalna resekcja kraniotomii (minimum 2 tygodnie rekonwalescencji od operacji do rozpoczęcia protokołu terapii)
6. Radiograficzne dowody przerzutów do mózgu
7. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.

8. Odpowiednia funkcja narządów:

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. ANC ≥ 1000/ul
   3. Płytki krwi ≥ 75 x 103/ul
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; może być przetaczana)
   5. Kreatynina ≤ 2,0 x GGN LUB 24-godzinny klirens kreatyniny >= 50 ml/min
   6. AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, ≤ 5 razy u pacjentów z przerzutami do wątroby
   7. Bilirubina ≤ 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
   8. Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy) lub wapń zjonizowany ≥ dolna granica normy (DGN)
   9. Stężenie potasu w surowicy ≥ DGN
   10. Stężenie sodu w surowicy ≥ DGN
   11. Albumina surowicy ≥ DGN lub 3 g/dl
   12. Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. Kobiety potencjalnie mogące zajść w ciążę to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

   1. Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
   2. U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 35 mIU/ml.
   3. Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.
   4. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem naświetlania.

   Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

10. Szczegółowe kryteria kwalifikowalności dla obu ramion:

    1. Ramię A (WBRT i wemurafenib):

       • Pacjenci mają 5 lub więcej przerzutów do mózgu lub jakiekolwiek przerzuty do mózgu przekraczają limit SRS (maksymalna średnica wynosi > 4 cm).
       • LUB Pacjent ma tylko jeden przerzut do mózgu i został całkowicie usunięty, a jama po resekcji ma średnicę > 5 cm.

    2. Ramię B (SRS i wemurafenib):

       • Pacjenci mają 4 lub mniej przerzutów do mózgu. Wszystkie przerzuty do mózgu mają średnicę ≤ 4 cm.
       • Pacjenci mają tylko jeden przerzut do mózgu i po całkowitym resekcji, jama po resekcji ma średnicę ≤ 5 cm.
       • LUB Jeśli w dniu zabiegu SRS u pacjenta stwierdzono progresję przerzutów do mózgu o średnicy przekraczającej 4 cm, pacjent powinien zostać ponownie przydzielony do ramienia WBRT lub wycofany z badania. Należy powiadomić kierownika badania.
       • LUB Jeśli u pacjenta stwierdzono progresję przerzutów do mózgu przekraczającą 4 zmiany na podstawie badania MRI w dniu zabiegu SRS, pacjent może otrzymać SRS na wszystkie zmiany (do 10 zmian), zostać ponownie przydzielony do grupy WBRT lub zostać wycofane z badania przez lekarza prowadzącego. Należy powiadomić kierownika badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych
2. Choroba serca: zastoinowa niewydolność serca > klasa II. Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku (rozpoczętej w ciągu ostatnich 3 miesięcy) ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
3. Ciąża lub karmienie piersią
4. Udokumentowana historia krwotoku czaszkowego
5. Jednoczesne podawanie jakichkolwiek terapii przeciwnowotworowych innych niż stosowane w badaniu
6. Leczenie dowolnym lekiem cytotoksycznym, badanym lekiem lub terapią celowaną w ciągu 2 tygodni przed protokołem leczenia.
7. Kraniotomia w ciągu 2 tygodni leczenia protokołowego.
8. Wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami BRAF lub MEK
9. Pacjenci po wcześniejszym napromienianiu mózgu. Jednak wcześniejsze WBRT jest dozwolone w ramieniu B.
10. QTc > 450 ms
11. Pacjenci mają w wywiadzie jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, od którego pacjentka była wolna od choroby przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy, AJCC (wersja 7.0) rak piersi w stadium 0 lub I, rak prostaty AJCC (wersja 7.0) w stadium I lub II.