Vémurafénib associé à une radiothérapie du cerveau entier ou à une radiochirurgie chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF et de métastases cérébrales

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Mélanome confirmé histologiquement (diagnostic antérieur correct)
3. Mutation BRAFV600 positive (test de mutation cobas 4800 BRAFV600)
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1
5. La résection de la craniotomie est autorisée (au moins 2 semaines de temps de récupération entre la chirurgie et le début du protocole thérapeutique)
6. Preuve radiographique de métastases cérébrales
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.

8. Fonction organique adéquate :

   1. GB ≥ 2000/uL
   2. NAN ≥ 1000/uL
   3. Plaquettes ≥ 75 x 103/uL
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; peut être transfusé)
   5. Créatinine ≤ 2,0 x LSN OU clairance de la créatinine sur 24 heures >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x LSN pour les patients sans métastases hépatiques, ≤ 5 fois pour les métastases hépatiques
   7. Bilirubine ≤ 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
   8. Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ limite inférieure de la normale (LLN)
   9. Potassium sérique ≥ LIN
   10. Na sérique ≥ LIN
   11. Albumine sérique ≥ LLN ou 3g/dl
   12. Les patients présentant une phosphatase alcaline élevée en raison de métastases osseuses peuvent être inscrits

9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse. Les femmes susceptibles de procréer comprennent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

   1. Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
   2. Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 35 mUI/mL.
   3. Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.
   4. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 72 heures avant le début de la radiothérapie.

   Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

10. Critères d'éligibilité spécifiques pour les deux branches :

    1. Bras A (WBRT et Vemurafenib) :

       • Les patients ont 5 métastases cérébrales ou plus, ou les patients ont des métastases cérébrales dépassant la limite de SRS (diamètre maximum > 4 cm).
       • OU Le patient n'a qu'une seule métastase cérébrale et est complètement réséqué, la cavité de résection est > 5 cm de diamètre.

    2. Bras B (SRS et Vemurafenib) :

       • Les patients ont 4 métastases cérébrales ou moins. Toutes les métastases cérébrales ont un diamètre ≤ 4 cm.
       • Les patients n'ont qu'une seule métastase cérébrale et sont complètement réséqués, la cavité de résection a un diamètre ≤ 5 cm.
       • OU Si un patient présente une progression de métastases cérébrales dépassant 4 cm de diamètre sur la base de l'IRM le jour de la procédure SRS, le patient doit être réaffecté au bras WBRT ou retiré de l'étude. Le PI de l'étude doit être notifié.
       • OU Si un patient présente une progression des métastases cérébrales qui dépasse 4 lésions sur la base de l'IRM le jour de la procédure SRS, le patient peut soit recevoir SRS à toutes les lésions (jusqu'à 10 lésions), être réaffecté au bras WBRT, ou être retiré de l'étude par le médecin traitant. Le PI de l'étude doit être notifié.

Critère d'exclusion:

1. Atteinte leptoméningée
2. Maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive > classe II. Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
3. Grossesse ou allaitement
4. Antécédents documentés d'hémorragie crânienne
5. Administration concomitante de toute thérapie anticancéreuse autre que celles administrées dans l'étude
6. Traitement avec tout médicament cytotoxique, expérimental ou thérapie ciblée dans les 2 semaines précédant le protocole de traitement.
7. Craniotomie dans les 2 semaines suivant le protocole de traitement.
8. Traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de BRAF ou de MEK
9. Patients ayant subi une radiothérapie cérébrale antérieure. Cependant, un WBRT préalable est autorisé dans le bras B.
10. QTc > 450 ms
11. Les patients ont des antécédents de toute autre tumeur maligne dont le patient est exempt de maladie depuis moins de 2 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, AJCC (version 7.0) cancer du sein de stade 0 ou I, AJCC (version 7.0) cancer de la prostate de stade I ou II.